Proteomics laat zien hoe tumorcellen reageren op therapie of juist resistent worden, stelt Maarten Altelaar, die het toepaste op een combinatietherapie tegen een ernstige vorm van borstkanker.

Wie wil snappen wat tumorcellen zo bijzonder maakt, moet begrijpen wat er op eiwitniveau in gebeurt, zegt Maarten Altelaar, hoogleraar pharmaceutical proteomics aan de Universiteit Utrecht. Tumorcellen zijn ware ontsnappingsartiesten, en de celfysiologie leert veel over hun sterke en zwakke kanten. Altelaar ontwikkelt massaspectrometrische methodes om eiwitprofielen van cellen in kaart te brengen. Dat levert nieuwe inzichten op, bijvoorbeeld voor de behandeling van borstkanker.

Autofagie-machine

‘Borstkanker is erg heterogeen. Je hebt een paar grote subgroepen van borsttumoren, met bijvoorbeeld oestrogeenreceptoren op het celoppervlak, die je met een middel als tamoxifen kunt aanpakken. Bij andere receptoren kun je antilichamen inzetten’, vertelt Altelaar. ‘Maar bij triple-negative borstkanker ontbreken zulke receptoren, en is er daardoor geen gerichte therapie mogelijk.’

Altelaar werkt samen met het Nederlands Kanker Instituut (NKI), en onderzoekers daar vonden in een eerdere screening een veelbelovende combinatie van twee middelen, die een deel van de triple-negative tumoren wél kan doden. De ene stof remt de epidermal growth factor receptor (EGFR), maar dat heeft een beperkt effect. Toevoeging van een tweede stof remt zogenoemde ROCK-kinases, en dat zet de tumorcel klem.

Met proteomics keek de groep van Altelaar wat er tijdens dit proces precies in de cel gebeurt. Die analyse laat zien dat de tumorcel in eerste instantie de celinhoud versneld gaat recyclen: eiwitten, organellen en andere onderdelen worden in blaasjes ingekapseld en verteerd tot basisbouwstenen. Dat proces heet autofagie, en wordt vaak gezien bij snelgroeiende tumoren, vooral in reactie op chemotherapie. Hetzelfde verteringsproces komt op gang in gezonde lichaamscellen bij mensen die langdurig vasten. Zelfconsumptie is kortom universeel een overlevingsmechanisme bij stress. Dat de tumorcellen in de combinatietherapie toch het loodje leggen, komt door het gelijktijdig aanjagen en blokkeren van autofagie.

Altelaar: ‘Wij zien dat de tumorcel in reactie op EGFR-remming de autofagie heel hard aanzet om te overleven. Als we vervolgens ook een ROCK-remmer toedienen, loopt de autofagie-machine vast, doordat het transport van blaasjes in de cel stagneert. Je krijgt een enorme ophoping van blaasjes, waardoor de cel doodgaat.’

Het idee is dat deze combinatie van stoffen voor gezonde lichaamscellen minder schadelijk is, zegt Altelaar, omdat normale cellen autofagie veel minder hard aanzetten. ‘Met de juiste dosis moet je dus de snelgroeiende tumorcel veel harder kunnen raken.’ Beide remmers zijn al geregistreerd als anti-tumor­middel, en daarmee is het een potentiele combinatietherapie die verder ontwikkeld kan worden. ‘Maar het is aan de oncologen en clinici van het NKI om te bepalen of dat ook interessant genoeg is om nieuwe stappen te zetten richting patiënten met triple-negative borstkanker.’

Resistentie

Proteomics is een interessante methode om meer te weten te komen over de precieze werking van antitumortherapie, zegt Alte­laar. ‘Vaak werken tumorremmers aanvankelijk goed bij een patiënt, maar ontstaat er geleidelijk toch resistentie. Remmers sluiten meestal een signaalroute in de cel af, maar tumorcellen zijn goed in het verleggen van signaalroutes.’

Die resistentie ontstaat op eiwitniveau vaak door eiwitmodificaties zoals fosforylering, wat de activiteit van kinases aanstuurt. Het proteoom verandert daarbij ingrijpend, maar die omslag zie je niet in het tumor-DNA. Altelaar: ‘Proteomics kan helpen te bepalen waarom sommige tumoren geleidelijk resistent worden. Het is nog een erg grote stap, maar zou mooi zijn als we massaspectrometrie op termijn ook voor patiënt-diagnostiek kunnen inzetten in de kliniek.’