Autotaxine (ATX, in mensen gecodeerd op het gen ENPP2) zet lysofosfatydilcholine om in lysofosfatydilzuur (LPA). Van LPA en ATX is al langer bekend dat ze met onder andere celmigratie, tumorverspreiding en -invasie te maken hebben. Maar wat hun rol precies inhoudt in de tumormicro-omgeving was tot op heden niet bekend. Onderzoekers van het Nederlands Kanker Instituut (NKI) schijnen nieuw licht op dit mysterie.

LPA reguleert zijn functies via zes verwante GPCR’s, genaamd LPAR1-6. Het NKI-team ontdekte dat de combinatie ATX/LPA ervoor zorgt dat tumor-infiltrerende lymfocyten en CD8⁺ T-cellen niet de tumorcel ingaan. Nu blijkt dat de boosdoener voornamelijk LPAR6 is, een GPCR die in het celmembraan van T-cellen zit. Wanneer LPA aan LPAR6 bindt, inhibeert dat de infiltrerende functie van de T-cellen en zorgt zo dus voor minder T-celmigratie in het tumorgebied. Tegelijkertijd promoot het melanoom via de andere LPA-receptoren metastase en een goede groeiomgeving voor de tumor.

De tests deden ze eerst ex vivo, maar ook in muizen toonden ze het inhiberende effect van ATX op de tumorinfiltratie van CD8⁺ T-cellen, en in single-cell-analyse van melanomen zagen ze een negatieve correlatie tussen ENPP2-expressie in tumoren en CD8⁺ T-cel-infiltratie. De onderzoekers zien deze vondsten als nieuwe therapeutische mogelijkheden.

Overigens wijzen de onderzoekers nog wel op enkele tekortkomingen in hun studie. Zo moet onder andere de rol van LPAR6 in de T-celrepulsie nog met zekerheid worden vastgesteld door Lpar6(-/-) muizen te testen.

Matas-Rico, E. et al. (2021) Cell Reports 37(7)