Hoe pak je tumoren aan die resistent worden tegen een bepaald medicijn? Met een combinatie van medicijnen in een lage dosis, laat een Spaans-Nederlands team zien in Nature Communications.

In EGFR mutant niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), een bepaald type longkanker, ontwikkelen de tumoren op een gegeven moment resistentie tegen het gebruikte medicijn door een mutatie in het epidermal growth factor receptor (EGFR)-gebied, een receptor die bij binding zorgt voor celgroei en ‑differentiatie. Een optie is om een medicijncombinatie te krijgen, maar dat is dan vaak in de normale (maximale) dosis, wat de toxiciteit verhoogt. João Neto, René Bernards en collega’s van het Nederlands Kanker Instituut, Oncode en L’Hospitalet del Llobregat, Spanje, vonden een elegantere oplossing in het geven van een combinatie van meerdere kankermedicijnen in een veel lagere dosis.

De strategie noemden de onderzoekers multiple low dose (MLD). Het idee erachter is om meerdere medicijnen te gebruiken die zich op dezelfde oncogene signaleringsroute richten, maar in een lagere dosis dan de effectieve dosis. Ze keken in dit onderzoek specifiek naar de MAPK/ERK-route, die een grote rol speelt bij celgroei en NSCLC en zetten drie (RAFi + MEKi + ERKi; 3D) of vier (EGFRi + RAFi + MEKi + ERKi; 4D) inhibitors in die elk een ander onderdeel van de route inhiberen. Bij PC9-cellen en in muizen zorgden deze combinaties voor een significante remming van de tumorgroei bij slechts 20 % van de effectieve concentratie.

Een voordeel van deze aanpak is dat de ‘druk’ op de verschillende stappen in de MAPK/ERK-route verdeeld is. De onderzoekers vergeleken een ‘normaal’ medicijn (gefitinib) in een hoge dosis met de 3D- en 4D-combinaties en vonden dat resistentie in de PC9-cellen niet optrad bij de MLD-medicijnen, maar wel bij gefitinib. Nog mooier is dat zelfs de gefitinib-resistente cellen nog wel gevoelig waren voor de 3D-/4D-combinaties. Ook hebben de MLD-medicijnen een veel minder groot effect op gezonde cellen.

In muizen werkt het ook zonder toxische verschijnselen, maar de tumoren verdwenen niet helemaal zoals in de celculturen. Dat kwam doordat muizen de medicijnen erg snel afbraken; de onderzoekers willen daarom nog wat beter bestuderen hoe ze het medicijnniveau wat langer stabiel kunnen houden. Daarnaast toonden ze nog aan dat de MLD-strategie bij andere tumoren ook werkt. Maar voor deze strategie naar de markt kan, is het nodig om de juiste dosis bij mensen te bepalen, omdat dat nogal verschilt ten opzichte ven muizen, besluiten de onderzoekers.

_{Neto, J. M. F. et al. (2020). Nat. Commun. 11(3157)}