Tamara den Bleker heeft met haar stageonderzoek naar IgG4 bijgedragen aannieuwe wetenschappelijke inzichten.

“Het kwam toch als een verrassing. Ik was echt overrompeld”, zegt Tamara den Bleker (27), winnares van de KNCV Gouden Spatel 2007. “De twee andere genomineerde stageonderzoeken hadden voor mijn gevoel meer met chemie te maken.” De jury verkoos Den Bleker boven Tessa Leunings verslag van de synthese van geconjugeerde fullereenderivaten en Linda van Stralens verslag over de vervanging van compleet Freund’s adjuvant.

De jury roemt Den Blekers kritische houding en zelfstandige stijl van werken, ‘die hebben geleid tot wetenschappelijk belangrijke nieuwe inzichten’. Haar resultaten pronkten vorig jaar in een publicatie in Science (317 (5844):1554).

ECHT ONDERZOEK

De hlo-studente aan het Institute for Life Sciences & Chemistry van de Hogeschool Utrecht wilde, toen ze een afstudeerstage zocht, echt wetenschappelijk onderzoek doen. “Ik zocht een onderwerp waar nog heel weinig over bekend is.” Den Bleker vond dat bij de afdeling immunopathologie bij Sanquin in Amsterdam. Daar richtte ze zich op het karakteriseren van IgG4, een van de vier soorten immuunglobuline G die in het bloed circuleren.

“Hoewel van deze klasse antilichamen nog niet veel bekend is, blijkt dat de concentratie ervan flink kan toenemen als mensen langdurig worden blootgesteld aan bepaalde antigenen”, vertelt Den Bleker. Tegelijkertijd neemt de immuunreactie in heftigheid af. “Die toename van IgG4 heeft een beschermende werking. IgG4 wordt daarom ook wel een blokkerende antistof genoemd. Het is een bekend verschijnsel bij bijvoorbeeld imkers, die vaak door bijen worden gestoken. Ook bij hooikoortspatiënten die met stuifmeelallergenen worden behandeld, treedt het op.”

IgG4 staat in de belangstelling als potentiële therapeutische antistof voor de behandeling van reuma en MS. Het molecuul heeft echter een bijzondere eigenschap. IgG-moleculen bestaan uit twee identieke halfmoleculen die via een hinge stevig met elkaar verbonden zijn door disulfidebruggen. Ondanks de hinge blijken IgG4-moleculen onderling halfmoleculen uit te wisselen. Het bispecifieke IgG4-molecuul dat zo ontstaat kan geen immuuncomplexen meer vormen. “Een therapeutische antistof werkt soms beter als je geen immuuncomplexen krijgt”, aldus Den Bleker.

UITWISSELING

De analist ging in haar stageonderzoek op zoek naar de domeinen van het IgG4 molecuul die betrokken zijn bij de uitwisseling van halfmoleculen. “Ik heb eerst de aminozuurvolgorde van IgG4 vergeleken met dat van IgG1, een molecuul dat geen uitwisseling tussen halfmoleculen kent. Beide IgG’s lijken zeer sterk op elkaar. Ze hebben allebei twee disulfidebruggen in de hinge die de halfmoleculen verbindt. En de aminozuurvolgorde in de hinge verschilt maar op één positie.”

Met moleculaire technieken heeft Den Bleker de aminozuren in de hinge vervolgens gemuteerd om het effect op uitwisseling te bepalen. “Als je in IgG1 de aminozuurvolgorde in de hinge verandert in die van IgG4, krijg je nog geen uitwisseling. Een extra mutatie in het CH3-domein zorgt daar wel voor. Ook wanneer je alleen de CH3-mutatie aanbrengt, vindt er al uitwisseling. We waren erg verrast dat het CH3-domein een belangrijkere rol speelt bij de uitwisseling dan de hinge.”

Inmiddels heeft Den Bleker een tweejarig contract bij de onderzoeksafdeling waar ze stage heeft gelopen. “Hopelijk kan ik ook daarna nog blijven. Of ik nog verder wil studeren? Het is wel in me opgekomen. Maar het analistenwerk is zo leuk, dat ik dat nu wil blijven doen. Verder studeren kan altijd nog.” Voor de 1.000 euro prijzengeld heeft de Almeerse al een bestemming. “Binnenkort ga ik een leuke vakantie boeken.”

Bron: C2W10, 16 mei 2008