Menselijke miniorgaantjes zijn wellicht beter voor de studie van bepaalde kankersoorten in specifieke menselijke cellen dan muismodellen, pleiten onderzoekers in een gecombineerde studie van het Hubrecht Institute en de Radboud Universiteit in het tijdschrijft Cell Stem Cell.

De miniorganen, die ook wel organoïden worden genoemd, komen in dit geval van menselijke levercellen. Dankzij hun 3D-structuur, die het fysiologisch epitheel heel dicht nadert, bieden organoïden de unieke kans voor onderzoek naar het aanpassen van epitheelintegriteit, assemblage en cel-celinteractie, schrijven Benedetta Artegiani, Hans Clevers en collega’s.

In de studie keken de auteurs naar genen die vaak muteren in galwegkanker, een agressief type leverkanker waar, naast het chirurgisch verwijderen van de tumor, nog geen goede behandeling voor bestaat. Ze keken specifiek naar BRCA1 associated protein-1 (BAP1), een gen dat codeert voor een deubiquitinerend enzym en waarvan ze vermoedden dat het een grote rol speelt in de ontwikkeling van galwegkanker.

Met het knipenzymsysteem CRISPR/Cas9 kon Artegiani een aantal BAP1-gerelateerde experimenten te doen. Zo kon ze BAP1 (en eventueel andere genen) verwijderen of muteren, wat tot gevolg had dat de organoïden er heel anders uit kwamen te zien. De celorganisatie en -polariteit verdwenen volledig en hoewel de gemuteerde cellen wel in contact met elkaar stonden, hadden ze een onregelmatige vorm en zat er veel ruimte tussen.

Door de tests bleek dat BAP1 invloed heeft op meerdere genen. Het team onderzocht verder of de effecten van de mutatie omkeerbaar waren. Ze ontwierpen een constructie met een bepaald type retrovirus (een lentivirus) en gebruikten die voor gecontroleerde BAP1-expressie. Dit bleek van veel invloed; de genen die door de afwezigheid van BAP1 niet tot expressie kwamen, herstelden door BAP1 opnieuw tot expressie te laten komen en omgekeerd. Ook kwam de oorspronkelijke vorm van de organoïden terug.

Op basis van hun vondsten vermoeden de auteurs dat BAP1 een aantal genen reguleert dat essentieel is voor epitheelorganisatie, ofwel hoe de cellen eruit komen te zien. De ontregeling van deze genen zou belangrijk kunnen zijn in de ontwikkeling van galwegkanker.

Naar aanleiding van een aantal andere tests (met de techniek assay for transposase accessible chromatin with high-throughput sequencing) veronderstellen ze ook dat de functie van BAP1 kan variëren, afhankelijk van in welk celtype het gen zich bevindt. Daarom benadrukken ze dat het bestuderen van het effect van BAP1-mutatie op genregulatie in het relevante celtype noodzakelijk is om diens specifieke regulerende functies te ontmaskeren.

Als voorbeeld noemen ze dat sommige studies naar een BAP1-deficiënt muizenmodel aandragen dat BAP1 de genexpressie beïnvloedt door bepaalde transcriptionele regulerende eiwitten te stabiliseren. Maar in hun eigen onderzoek zagen Artegiani en Clevers geen verhoging of verlaging van die eiwitten. ‘Vanuit dit perspectief,’ schrijven ze in hun conclusie, ‘zouden menselijke organoïden momenteel het experimentele model kunnen vormen dat het oncogene proces in specifieke menselijke weefsels het dichtst benadert.’