Na 30 jaar is het onderzoekers aan de Harvard University gelukt: de totaalsynthese van halichondrin met een opbrengst van meer dan 10 gram. Dat schrijft het Amerikaans-Japanse team onder leiding van hoogleraar Yoshito Kishi in Scientific Reports.

In het lab van Kishi was het in 1992 al gelukt om halichondrin-B te synthetiseren, maar toen ging het om luttele milligrammen. In de publicatie van 17 juni rapporteren ze nu een syntheseroute van de variant C52-halichondrin-B amine (E7130, zie afbeelding), waarvan ze 11,5 gram maakten met een zuiverheid van 99,8 %.

Het probleem dat Kishi en collega’s van het Japanse bedrijf Eisai met de totaalsynthese hebben overwonnen, is dat halichondrin van nature maar in zeer kleine hoeveelheden voorkomt in de zeespons Halichondria okadai. Er zit zo weinig in dat isolatie van het materiaal daarom niet voldoende opbrengt om ook klinische tests op mensen te doen, iets wat de onderzoekers bij het ontdekken van de stof al ambieerden.

In muizen was namelijk al met het geïsoleerde halichondrin aangetoond dat het sterke antitumoractiviteit heeft, naast in vitro activiteit tegen menselijke kankerceltypen. Het molecuul is een nieuw soort microtubulusformatieremmer, en zonder microtubuli kan een cel zich niet delen. Dat maakt de potentie van dit molecuul zo groot.

Omdat isolatie uit natuurlijke bron geen optie was, wilden de organici proberen om halichondrin in het lab te maken. Nu is dat voor dit specifieke molecuul een grote opgave: het heeft 31 chirale centra (assymetrische punten) in het molecuul, wat betekent dat je het op zo’n vier miljard verkeerde manieren kunt maken, aldus een nieuwsbericht op phys.org. De eerste mijlpaal uit ‘92 had 109 synthesestappen en een totale opbrengst van minder dan 1 %.

In de jaren die volgden bleven de onderzoekers niet stilzitten en hebben nu een betere synthesestrategie ontwikkeld. Net als in de oude route synthetiseerden ze eerst twee losse fragmenten, die ze uiteindelijk aan elkaar koppelden. De synthese start met D-galactal en gaat in 25 stappen — in plaats van 42 in de oude route — naar een van de twee blokken (zie deze afbeelding ter vergelijking). Verder gebruikten ze überhaupt meer koppelingsreacties met nikkel en chroom dan lineaire synthese.

Een ander verschil is het koolstofatoomnummer waar ze het ene blok aan het andere koppelen. In de oude synthese linkten ze koolstof C38 en C39 aan elkaar, in de nieuwe synthese doen ze dat met C37 en C38, wat zorgt voor een hogere opbrengst doordat ze andere reacties gebruikten. In totaal is de synthese nu 92 stappen en heeft het team 19,5 gram van de precursor van E7130 geproduceerd, waarvan ze 15 gram omzetten in 11,5 gram van het eindproduct.

Met het synthetiseren van de grote hoeveelheid is Eisai vrijwel direct begonnen met de fase 1 klinische tests.