Het chaperonne-eiwit Hsp90 helpt niet alleen bij het vouwen, maar ook bij het lozen van eiwitten. Het deformeert het celmembraan zodat exosomen met gevarieerde inhoud de cel kunnen verlaten, schrijven Patrik Verstreken en collega’s van de KU Leuven in het tijdschrift Molecular Cell.

Opvallend daarbij is dat beide functies onafhankelijk van elkaar lijken te werken. Er zijn verschillende delen van het eiwit bij betrokken. In de publicatie laten de Vlamingen zien dat je door mutaties de chaperonne-activiteit kunt uitschakelen terwijl de interactie met membranen blijft bestaan.

Die interactie komt er op neer dat Hsp90 het celmembraan laat fuseren met zogeheten multivesicular bodies. Dat zijn blaasjes (vesikels) met een wand die chemisch ongeveer hetzelfde is samengesteld als het membraan. De inhoud bestaat uit kleinere vesikels die zijn gevuld met allerlei stoffen die de cel kwijt wil, van signaalstoffen tot mislukte eiwitten. De fusie met het membraan leidt er toe dat het grote vesikel zich opent aan de buitenkant van de cel, waarna de kleintjes er uit kunnen ontsnappen om zich als ‘exosomen’ door het lichaam te verplaatsen.

Hoe die fusie werkt, was tot nu toe onduidelijk. Maar Hsp90 blijkt nu mede verantwoordelijk.

Daarbij speelt de conformatie van het eiwit een belangrijke rol. Bekend was al dat twee exemplaren een dimeer moeten vormen om te kunnen functioneren; voor de chaperonne-activiteit geldt dat eveneens. Ook was al duidelijk dat dit dimeer verschillende standen kan aannemen, waarbij de energiedrager ATP zorgt voor de drijvende kracht. Maar terwijl het bij het chaperonnewerk functioneert als een soort tang, moet het voor het membraanwerk juist wijd open staan.

In die stand komt een ‘amfipathische helix’ bloot, een spiraalvormig aminozuurketenfragment dat aan de ene zijde hydrofiel is en aan de andere hydrofoob. Dat dit effect heeft op de fosfolipides in een celmembraan, die een hydrofiel en een hydrofoob uiteinde hebben, is niet zo vreemd. Niet voor niets heeft deze constructie de evolutie vrijwel ongewijzigd overleefd, en is ze zowel in gistcellen als in mensen terug te vinden.

Experimenten bevestigen dat de membraanactiviteit wél behouden blijft als je inhibitoren toevoegt die het dimeer in de open stand dwingen, maar dat het niet meer werkt als je het klem zet in de gesloten stand. Hoe de cel dit zélf regelt is nog verre van duidelijk maar de onderzoekers hebben wel kunnen constateren dat een van de drie ‘co-chaperonnes’, waarvan al bekend was dat ze helpen bij het chaperonnewerk, ook hier essentieel is. Al eerder waren er aanwijzingen dat deze co-chaperonne, een eiwit genaamd Stip1/Hop, het dimeer open zet. Dat zal dus wel geen toeval zijn.

Volgens Verstreken en collega’s moet je dus uitkijken met Hsp90-inhibitoren als middel tegen kanker. Tot nu toe dacht men dat zulke inhibitoren, waarvan er meerdere in ontwikkeling zijn, alleen de chaperonnefunctie afremmen. ‘Maar we stellen vast dat sommige hiervan ook de vrijzetting van exosomen verhinderen’, stelt Verstreken. ‘Onze nieuwe inzichten zijn dus erg belangrijk om de doeltreffendheid en de mogelijke nevenwerkingen van deze kandidaat-geneesmiddelen volledig in kaart te brengen.’

Bron: VIB, Molecular Cell