‘Geweldig nieuws en een heel terechte toekenning’, reageert Sander van Kasteren, hoogleraar moleculaire immunologie aan de Universiteit Leiden. ‘Ik ben ook heel blij dat Morten Meldal een van de drie winnaars is, want hij raakte altijd een beetje ondergesneeuwd als uitvinder van de koperklikchemie, maar hij is net zo belangrijk geweest als Barry Sharpless.’ Hij krijgt bijval van Marc Robillard, oprichter en ceo van Tagworks Pharmaceuticals in Nijmegen, dat bio-orthogonale klikchemie toepast voor drug delivery technieken. ‘Het was zeker verwacht, bio-orthogonale klikchemie werd al lang genoemd als kanshebber en dat deze drie daarvoor de Nobelprijs krijgen is volkomen terecht.’

Floris Rutjes, hoogleraar organische chemie aan de Radboud Universiteit, had ingezet op mRNA-technologie als winnaar. ‘Klikchemie stond al lang op het lijstje om de prijs te winnen, maar ik had eigenlijk wel verwacht dat de mRNA-technologie het zou worden dit jaar. Maar de Nobelprijs laat zich niet leiden door de waan van de dag. Puur op impact zou ik hebben gekozen voor mRNA-technologie, maar voor klikchemie is de prijs ook absoluut terecht.’

Moleculaire handvatjes

Rond de eeuwwisseling lanceerde Barry Sharpless (Scripps Research, La Jolla) de term klikchemie voor de kopergekatalyseerde azide-alkyn-cycloadditie. Een reactie die Sharpless en Morten Meldal (Universiteit van Kopenhagen) beiden onafhankelijk van elkaar ontdekten. Vervolgens bracht Carolyn Bertozzi (Stanford University) de klikchemie een stap verder door het te laten werken in levende cellen, de zogenoemde bio-orthogonale chemie. Daardoor kun je kleine moleculaire tags (‘handvatjes’) maken die, wanneer ze aan een celtarget binden, fluorescentie vertonen. Daarmee kun je processen in de cel vrij makkelijk zichtbaar maken.

Ons bedrijf is helemaal gebouwd op de bio-orthogonale klikchemie

De bio-orthogonale klikchemie wordt in tal van vakgebieden toegepast, van medische chemie en biochemie tot diagnostiek en drug delivery. ‘Ons bedrijf is helemaal gebouwd op de bio-orthogonale klikchemie’, aldus Marc Robillard van Tagworks Pharmaceuticals. ’Wat deze techniek zo uniek maakt is dat je kunt ingrijpen in biologische systemen met chemie, waardoor je dingen kunt doen die de biologie niet kan zonder dat je de biologische processen verstoort. En dat heeft een heel breed toepassingsgebied op allerlei terreinen, waaronder op medisch en farmaceutisch gebied, denk aan drug delivery en beeldvorming. Wij ontwikkelen nieuwe methoden om geneesmiddelen, vooral tegen kanker, gericht af te geven en te activeren in het lichaam. Onze click-to-release technologie is gestoeld op het onderzoek van Carolyn Bertozzi. Zonder haar werk was Tagworks er niet geweest.’

Menselijke maat

Ook voor het onderzoek van Sander van Kasteren is vooral de bio-orthogonale kant van belang. ‘Dat is echt de verdienste van Carolyn Bertozzi. Dankzij haar werk kunnen we nu naar biologische processen in cellen kijken, zonder die te veranderen. Klassieke fluoroforen, zoals eiwitten, zijn zo groot dat je niet meer kijkt naar het proces wat je eigenlijk wilt onderzoeken. Met de technieken die Bertozzi ontwikkelde, kun je heel kleine moleculen aan je target klikken, kleine handvatjes, waardoor je de processen op een veel meer natuurgetrouwe manier ziet.’ Hij is ook om persoonlijke redenen blij voor Bertozzi, met wie hij vorige week nog bij het concert van Arcade Fire was. ‘Los van het enorme wetenschappelijke belang van haar werk, ben ik ook heel blij omdat Carolyn Bertozzi gewoon ontzettend aardig is en zich echt inzet en uitspreekt voor de menselijke maat in de wetenschap.’

De handvatjes zijn heel robuust, waardoor ze het afbraakproces overleven en je ze tot het eind kunt volgen

Live volgen

Een belangrijk voordeel van de bio-orthogonale klikchemie is dat je reacties kunt uitvoeren op moleculen waar geen genetische grondslag voor is. Van Kasteren: “Bijvoorbeeld voor suikermoleculen; er is geen genetische blauwdruk voor waar welke suiker moet komen, dat zijn toch willekeurige processen. Door een klein handvatje aan een suiker te klikken, kunnen we nu wel volgen waar een suiker naartoe gaat en hoe dat verandert in de tijd. En dat kun je op veel meer fronten toepassen, bijvoorbeeld ook om lipiden te volgen of allerlei andere biologische bouwstenen.’ Zijn groep gebruikt deze technieken om de afbraak van bepaalde stoffen ‘live’ te volgen. ‘De handvatjes zijn heel robuust, waardoor ze het afbraakproces overleven en je ze tot het eind kunt volgen. Bijvoorbeeld door ze op een vaccin te zetten, dat wordt gaandeweg helemaal kapot geknipt, maar je kunt het stukje met je handvat heel lang blijven ‘zien’. En we hebben net een paper op BioArXiv gezet waarin we verschillende cellen in competitie aminozuren laten opnemen en we kunnen precies kwantificeren hoeveel een cel opeet. Als je grote, fluorescerende eiwitten gebruikt lukt dat nooit.’

Spin-off

Voor Barry Sharpless is het zijn tweede Nobelprijs, de eerste kreeg hij in 2001. Hij is de tweede persoon die twee keer een Nobelprijs voor Scheikunde krijgt. Rutjes: ‘Sharpless heeft conceptueel aan de basis gestaan en jaren naar een klikreactie gezocht. Voor hem was de ontdekking van de eerste klikreactie het bewijs dat zijn ideeën mogelijk waren. Maar Meldal vond die klikreactie vrijwel tegelijk toevallig, maar voor een heel andere toepassing. Bertozzi heeft vooral de cyclo-octynen op de kaart gezet.’

De oorspronkelijke klikreactie was de kopergekatalyseerde alkyn-azide cyclo-additie. ‘Maar Bertozzi vond een manier voor een metaalvrije variant’, legt Rutjes uit. ‘Zij zette een drievoudige binding in een achtring zodat een gespannen ring ontstaat; een spring-loaded ofwel strain promoted alkyne-azide cyclo-addition.’ Vervolgens hebben veel groepen hier varianten op bedacht. ‘Zo gebruikt onze spin-off Synaffix een op onze afdeling ontwikkeld cyclo-octyn om antilichaam-medicijnconjugatie te bewerkstelligen. Klikchemie omspant echt de hele breedte, zowel de meer fundamentele ontdekking van de eerste klikreacties als de biomedische en farmaceutische toepassingen.’