Zet je twee methylgroepen op antikankermedicijn doxorubicine, dan verdwijnt de cardiotoxiciteit en is het middel veel veiliger. Daarvoor lijken niet dubbelstrengsbreuken, maar juist chromatineschade het mechanisme achter de medicijnwerking te zijn, rapporteren Nederlandse onderzoekers in PNAS.

Doxorubicine (zie afbeelding links) is een antikankermedicijn dat tot de klasse anthracyclines behoort en wordt al decennialang gebruikt bij de behandeling van kanker. Ondanks dat het goed werkt, zitten er nare bijwerkingen aan dit middel en verwante medicijnen vast, met name cardiotoxiciteit. Dat zorgt ervoor dat jonge kinderen of ouderen met hartklachten moeten kiezen tussen twee kwaden: kanker of ernstige hartklachten. Maar Dennis Wander, Sjaak Neefjes, Hermen Overkleeft en collega’s van het Leids Universitair Medisch Centrum, Universiteit Leiden, het Nederlands Kanker Instituut en de Shanghai Jiao Tong University School of Medicine stuitten op een chemische oplossing.

Doxorubicine werkt via twee mechanismes, namelijk DNA-dubbelstrengsbreuken (DSB’s, zie afbeelding rechts) en chromatineschade, die samen zorgen voor de antikankerwerking, maar ook voor cardiotoxiciteit. Nu ontdekten de onderzoekers echter dat als je de aminegroep van doxorubicine decoreert met twee methylgroepen (diMe-Doxo), de cardiotoxiciteit verdwijnt en de antikankerwerking blijft. Hoe het precies werkt, weten ze nog niet, maar wat je wel kunt zien is dat diMe-Doxo geen DSB’s veroorzaakt, maar juist alleen chromatineschade aanricht.

Het idee dat een antikankermedicijn niet via DSB’s maar alleen via chromatineschade werkt is heel nieuw en gaat in tegen de gevestigde orde. Maar in muizen werkt het wel degelijk. Ze vergeleken diMe-Doxo en aclarubicine – een middel dat lijkt op doxorubicine maar ook alleen chromatineschade veroorzaakt – met doxorubicine. Waar muizen na acht doses doxorubicine stierven aan cardiotoxische effecten en zwaar gewichtsverlies, bleven muizen die aclarubicine of diMe-Doxo kregen zelfs na vijftien doses kerngezond, ‘with no weight loss or discomfort’.

Hoewel er in het verleden al veel anthracyclinevarianten – waaronder diMe-Doxo – zijn gesynthetiseerd, werd in dat onderzoek vooral gekeken naar DSB’s, omdat dat als hoofdoorzaak voor de antikankerwerking naar voren werd geschoven en omdat chromatineschade zelfs nog onbekend was. Daardoor zijn veel medicijnen niet doorontwikkeld. Teruggrijpend op die verschillende vergeten antikankermedicijnen liggen er volgens de auteurs mogelijkheden om de toxische effecten van anthracyclines te omzeilen.

_{Qiao, H. et al. (2020). PNAS 117(26)}