Om de werking van een menselijk gen te achterhalen hoef je geen knockoutmensen te kweken die dat gen missen. Er lopen er voldoende rond in landen waar trouwen met je nichtje normaal is, zo valt deze week te lezen in Nature.

Harvard-onderzoeker Sekar Kathiresan en collega’s presenteren het als alternatief voor de gebruikelijke knockoutmuizen, waarin beide kopieën van zo’n gen door menselijk ingrijpen onbruikbaar zijn gemaakt. Bij een muis kun je dat tegenwoordig met elk willekeurig gen doen, maar steeds vaker blijkt dat zo’n gen in een muis toch wat anders werkt dan het analoge gen in een mens.

Genen bij mensen uitschakelen is uiteraard moeilijk bespreekbaar, maar je kunt wel zoeken naar mensen die toevallig zo geboren zijn. Bij defecten die leiden tot een ernstige erfelijke aandoening, is dat geen kunst. Maar als een mutatie zeldzaam is en het uitvallen van de genetische functie niet leidt tot afwijkingen die duidelijk opvallen, wordt het zoeken naar een speld in een hooiberg.

Kathiresan stelt nu voor om te gaan zoeken binnen bevolkingsgroepen waar veel wordt getrouwd met naaste familieleden. De kans dat je dan van beide ouders een mutatie erft die al langer in de familie zit is tamelijk groot.

Hij heeft het uitgeprobeerd door het DNA te bekijken van 10.503 volwassen Pakistanen die deelnamen aan PROMIS, een lopende studie naar de oorzaken van hart- en vaatziekten in zuidelijk Azië. Hij vond 49.138 zeldzame predicted loss-of-function mutaties (pLoF) in 13.074 verschillende genen, dus afwijkingen waarvan je mag verwachten dat ze zo’n gen onbruikbaar maken.

De meeste pLoF-mutaties kwamen in één of hooguit een paar van de onderzochte Pakistanen voor, en dan nog slechts in één van beide kopieën. Maar bij 17,5 % waren bij minstens één gen beide kopieën kapot. Bij bijna eenvijfde van deze homozygoten gold dat voor twee tot zes van hun genen.

De auteurs gaan er van uit dat die percentages veel hoger zijn dan wanneer je bevolkingsgroepen screent die alleen maar buiten de eigen familie trouwen. Ze schatten dat je aan 200.000 PROMIS-deelnemers genoeg hebt om tenminste één knockoutmens te vinden voor 40% van alle genen die voor eiwitten coderen.

Van de PROMIS-deelnemers zijn ook ruim tweehonderd uiterlijke kenmerken (fenotypes) vastgelegd en de eerste actie was dus om de homozygote defecten daar naast te leggen. Dat leverde wel wat vermoedens op, maar zolang je maar één of twee mensen hebt die een bepaald gen missen kun je nog steeds geen harde conclusies trekken.

Tenzij je de niet aan PROMIS deelnemende familieleden van zo’n homozygoot er bij betrekt, en een beetje geluk hebt. Kathiseran trok de jackpot bij één van de vier proefpersonen met fouten in beide genen voor apolipoproteïne C3 (APOC3) een eiwit dat de afbraak van vetten in de bloedbaan afremt. Betrokkene was getrouwd met zijn nichtje, en bij haar bleken toevallig óók allebei die genen defect. Hun kinderen waren dus ook alle negen per definitie homozygoot, en voor zes van hun 27 naaste familieleden bleek hetzelfde te gelden.

Op zo’n manier kom je tenminste in de buurt van een statistisch significant cohort.

In het kader van het onderzoek is de hele familie getrakteerd op een uiterst vette hap, waarna bloedonderzoek bevestigde dat mensen zonder APOC3 inderdaad de vetten in hun bloedplasma veel sneller afbreken dan mensen mét dat eiwit. Wat hart- en vaatziekten betreft lijkt dit defect dus alleen maar gunstig.

Gepleit wordt nu voor een human knockout project dat zich zou moeten uitstrekken over veel meer bevolkingsgroepen met last van inteelt en een zekere bereidheid tot het spelen voor proefkonijn. Het Broad Institute, een onderdeel van Harvard, is daar trouwens al voorzichtig mee bezig.

bron: Nature