Xeltis maakt afbreekbare kunststof­hart­kleppen die in het lichaam plaatsmaken voor lichaamseigen cellen en weefsel. De techniek is succesvol voor kinderen met aangeboren hartproblemen.

Hartkleppen zijn flapjes weefsel die ervoor zorgen dat het bloed in de goede richting door het hart stroomt. Als ze misvormd zijn of kapotgaan, dan pompt het hart niet meer efficiënt. De kleppen vervangen door kunstkleppen is dan noodzakelijk. Helaas slijten die wel, of de patiënt moet levenslang bloedverdunners blijven slikken. De biomedisch technologen Mirjam Rubbens en Martijn Cox zochten een elegantere oplossing voor het probleem. Met hun start-up van de TU/e, QTIS/e, kweken ze sinds 2007 hartkleppen. Cox: ‘Met tissue engineering maakten we in een bioreactor levende hartkleppen met opgekweekte cellen van een patiënt. Het proces bleek ingewikkeld, moeilijk te reproduceren en duur. Bovendien moest het product voldoen aan de complexe regelgeving voor celtherapie met levende cellen.’

Kunstklep en groeimal

Cox wilde zijn product makkelijker toepasbaar en produceerbaar maken. De kunststof waarop hij hartcellen kweekt kan net zo goed in het lichaam zijn werk doen. Het product veranderde in een kunststofkunstklep, zonder cellen of groeifactoren, die tegelijk dienst doet als groeimal. De kunstklep of mal was daarna een medical device, waarvoor relatief eenvoudigere regels gelden dan voor celtherapie. Cox omzeilt zo de ingewikkelde regelgeving voor in het lab geweekte organen. Om dit doel te bereiken, fuseerde QTIS/e in 2012 met Xeltis, een Zwitserse start-up van de universiteit van Zürich. Cox, nu chief technology officer bij Xeltis: ‘We werken met veertig onderzoekers in Eindhoven en vijf mensen op het hoofdkantoor in Zürich.’

Supramoleculair

Het geheim van de kunststofhartkleppen schuilt diep in de moleculaire structuur van het polymeer. Dit heeft een supramoleculaire structuur, wat wil zeggen dat niet alle bindingen in het materiaal covalent zijn, maar voor een belangrijk deel berusten op waterstofbruggen.

De chemie achter de polymeren borduurt voort op de door Nobelprijswinnaar Jean-Marie Lehn ontwikkelde supramoleculaire chemie, die de Eindho­vense chemicus Bert Meijer vervolmaakte. Lehn en Meijer zijn beiden bij Xeltis betrokken.

Meijer ontwikkelde de stof ureido-[1H]-pyrimidin-4-on die gekoppeld aan biodegradeerbare polymeren, zoals polycaprolacton, de vorming van waterstofbruggen mogelijk maakt. De waterstofbruggen tussen de individuele polymeerketens zorgen voor een min of meer parallelle ordening van de ketens. ‘De kluwen spaghetti wordt iets minder een kluwen’, licht Cox toe.

Door deze ordening van polymeerketens ontstaan nanovezels, die Xeltis met behulp van electrospinning tot een poreuze structuur van microvezels spint. Tijdens electrospinning verplaatsen de opgeloste polymeervezels zich door een sterk elektrisch veld naar een roterende spinkop. ‘Hier verdampt het oplosmiddel en worden de nanovezels versponnen tot microvezels, in de gewenste vorm.’ Cox laat een supramoleculaire cilinder zien met daarin drie flapjes, de hartkleppen. ‘Dit eindproduct maken we in een paar stappen met electrospinning.’ Het eindproduct is zolang functioneel als hartklep, totdat het lichaam de polymeren vervangt door eigen weefsel.

Snelle of langzame afbraak sturen we zelf

Natuurlijk afbraakproces

Het proces waarmee het lichaam de polymeren door cellen vervangt is te vergelijken met het genezingsproces van een wond, bijvoorbeeld een snee in de vinger. Cox: ‘Als de omstandigheden goed zijn, dan groeit de vinger dicht zonder een litteken achter te laten. Met onze polymeren creëren we die juiste fysieke omstandigheden, waarin het genezingsproces optimaal verloopt. Die omstandigheden hangen onder meer af van de porositeit van het polymeer. Door de parameters van de methode van electrospinproces juist te kiezen, ontstaan ruimtes waarin cellen passen en waarin ze zich thuis voelen.’

Research scientist Marieke Brugmans van Xeltis legt uit hoe het genezingsproces verloopt: ‘Een wond trekt in eerste instantie macrofagen aan, immuuncellen die enzymen en reactieve zuurstofhoudende moleculen uitscheiden die op hun beurt weer lichaamsvreemde stoffen in de wond aanpakken. Tegelijkertijd scheiden ze groeifactoren uit die weefselvormende cellen naar die plek toe aantrekken. Hetzelfde gebeurt in ons polymeer. Getriggerd door de aanwezigheid van het lichaamsvreemde polymeer, bevolken macrofagen binnen enkele minuten de poreuze holtes en trekken met hun groeifactoren nieuwe cellen aan. Tegelijkertijd starten ze met hun enzymen en reactieve zuurstofhoudende moleculen de afbraak van het polymeer.’ De chemische processen achter de afbraak zijn vooral hydrolyse- en oxidatie-processen.

‘Het polymeer zelf is dus volledig passief’, vervolgt Cox. ‘Niets in het materiaal zorgt voor het aantrekken van de juiste cellen, dat doet het lichaam zelf. Vergelijk het met een wond in de vinger, die groeit dicht met huidcellen omdat er gewoon veel huidcellen in de omgeving zijn. Ons polymeer wordt vervangen door bloedvatcellen omdat er in het hart veel van deze cellen zijn.’

Functionele klep

Brugmans promoveerde bij Xeltis op haar onderzoek naar de afbraak van het polymeer in het lichaam. ‘We kunnen de chemische structuur van het polymeer zo aanpassen dat we de afbraaksnelheid in het lichaam kunnen sturen.’ Een langzame afbraak blijkt beter dan een snelle. De mal is al na zes weken begroeid met cellen, maar het duurt langer voordat het nieuwe weefsel de functionaliteit van de kunstklep kan overnemen. ‘En het doel is niet een exacte kopie van een hartklep te maken’, zegt Cox. ‘Het enige wat telt is dat de klep functioneert is dat lang blijft doen.’

Macrofagen zorgen voor spontane groei

Klinische studie

Inmiddels startte Xeltis zijn derde klinische studie. Het is daarmee het eerste bedrijf in de wereld dat supramoleculaire materialen inzet om organen te vervangen. Cox: ‘We doen dit bij kinderen omdat de medische noodzaak voor lichaamseigen hartkleppen voor hen het hoogst is. Die kinderen hebben een aangeboren afwijking aan de longklep, de klep tussen hart en longslagader. Ze hebben meerdere hartoperaties nodig omdat de huidige kunstkleppen slijten. Het zou mooi zijn als onze mal ervoor zorgt dat ze minder operaties nodig hebben.’ De resultaten van de eerste studies zijn veelbelovend. Cox: ‘We gaan de kinderen lange tijd volgen om te zien of hun nieuwe hartklep ook op de lange termijn goed blijft functioneren.’