‘Het is de zoveelste klap voor het alzheimerveld en koren op de molen voor de mensen die toch al niet geloofden in amyloïde-bèta als de veroorzaker van de ziekte’, zegt neuroloog Philip Scheltens, directeur van het Alzhei­mercentrum Amsterdam Universitair Medisch Centrum. Hij doelt erop dat Biogen de ontwikkeling van een alzheimermedicijn tegen amyloïde plaques op basis van antilichamen dit jaar staakte. ‘Het was mooi geweest als het was gelukt. Ten opzichte van de paar symptomatische middelen die er zijn, deed dit middel iets aan het ziekteproces. Weliswaar in een laat stadium en alleen gericht op plaques, maar je moet ergens beginnen.’

Adagium van alzheimerbehandeling blijft ‘vroeger, vroeger, vroeger’

Alzheimer is de meest voorkomende vorm van dementie, maar over de oorzaken en de symptomen is nog steeds een stevig debat gaande. Duidelijk is dat de amyloïde plaques een rol spelen. Die eiwitophopingen ontstaan heel geleidelijk en zitten rond en in de zenuwcellen, die daardoor afsterven. Een van de eerste symptomen is geheugenverlies. De afgelopen decennia is veel aandacht besteed aan het eiwit amyloïde-bèta als mogelijke oorzaak, maar inmiddels is duidelijk dat het veel complexer is dan dat, mede doordat medicijnen die de plaques aanpakken geen overtuigende resultaten laten zien in klinische studies.

Bedenkingen

Scheltens is ambivalent over het falen van het geneesmiddel van Biogen. ‘We hadden dan waarschijnlijk een vrij duur medicijn gehad dat je via een infuus moet toedienen en waarvoor de hele gezondheidszorg op zijn kop moest. Is dit middel dat allemaal waard?’ Guus Smit, hoogleraar neurobiologie aan de Vrije Universiteit Amster­dam, heeft ook zijn bedenkingen. ‘Antilicha­men zijn heel lastig over de bloed-hersenbarrière te krijgen, minder dan 1 % lukt dat. Je moet dus heel veel toedienen voor een klein effect. Bovendien, als ik moleculair kijk naar de hersenen van patiënten is er sprake van ernstige schade. Dat gaan we niet meer repareren.’

‘We weten duidelijk nog te weinig over deze zeer complexe ziekte’, benadrukt Bart De Strooper, hoogleraar neurowetenschappen aan het VIB-KU Leuven en directeur van het UK Dementia Research Institute. ‘Toch zijn we door onderzoek aan de erfelijke familiaire vorm van alzheimer vergevorderd als het gaat om het amyloïde-bèta.’ Mensen met die vorm van de ziekte hebben een genmutatie in het amyloïde-voorlopereiwit APP of in de preseniline-eiwitten 1 en 2. Die eiwitten zijn onderdeel van het APP-knippende gammasecretase-enzym, waardoor te veel van het ziekmakende amyloïde-bèta ontstaat. De Strooper: ‘De drie genmutaties die familiaire alzheimer veroorzaken, bewijzen dat een abnormale amyloïde-bètaproductie en -aggregatie uiteindelijk alzheimer veroorzaken. Daarover is geen enkele twijfel mogelijk. Die mensen beginnen rond hun twintigste of dertigste levensjaar amyloïde-bèta op te stapelen en tien jaar later zitten de hersenen vol met tau-eiwit, dode neuronen en ontstekingen.’

Risicogenen

Familiaire alzheimer betreft slechts 1 % van de populatie. Wat bij de andere 99 % van de bevolking alzheimer veroorzaakt, is het eigenlijke mysterie. ‘We hebben geen bewijs dat amyloïde-bèta de oorzaak is. Maar ook hier beginnen we zicht op te krijgen via zogeheten genome wide association studies, waarmee je het genetisch risicoprofiel kunt bepalen’, legt De Strooper uit. ‘Daarmee komen we op zo’n dertig risicogenen voor alzheimer waarmee je een risicoscore kunt opstellen. Als je één zo’n risicogen hebt, maakt dat niet veel uit, heb je er tien of vijftien in je genoom, dan heb je een verhoogd risico op alzheimer.’ Dit geeft aan dat de sporadische vorm van alzheimer voor een deel genetisch bepaald is.

‘Antilichamen zijn heel lastig over de bloed-hersenbarrière te krijgen’

Ook in het mechanisme heeft De Strooper de eerste stappen gezet. Muizenstudies met plaques of tangles toonden aan dat de alzheimerrisicogenen meer tot expressie komen wanneer zij amyloïde plaques zien, en slechts licht verhogen bij tau tangles. Die overexpressie beperkte zich tot een bepaald type hersencellen, de microglia. Dat zijn de macrofagen van de hersenen, die zijn verantwoordelijk voor ontstekingsreacties bij alzheimer. ‘Onze hypothese is dat het genetisch risicoprofiel op sporadische alzheimer bepaalt hoe je microglia reageren op de aanwezige amyloïde plaques; dat kan blijkbaar een goede of een slechte reactie zijn’, zegt De Strooper. ‘Dit verklaart ook waarom amyloïde-bèta een risico is en niet een oorzaak. En waarom er patiënten zijn met plaques en geen alzheimer.’

Wanneer behandelen?

Alhoewel sommige onderzoekers ervan overtuigd zijn dat de aanwezigheid van tau-eiwitten het begin van neurodegeneratie en dementie betekent, denkt De Strooper dat die twee processen evengoed parallel kunnen verlopen: zenuwcellen reageren op ontstekingsreacties door tau tangles te vormen of door af te sterven.

De vraag is wanneer je dan moet gaan behandelen. Het adagium daarvoor is nu ‘vroeger, vroeger en vroeger’, volgens de alzheimeronderzoekers. ‘Dat betekent dat we mensen moeten gaan behandelen die nog geen klachten hebben, maar wel de ziektemarkers amyloïde-bèta en tau in het hersenvocht’, zegt Scheltens. De Strooper vult aan: ‘En kunnen we het ethisch verantwoorden om iemand die op het eerste gezicht gezond is tien, vijftien of twintig jaar lang preventief medicatie te geven?’

Volgens Smit werkte heel vroeg beginnen met behandelen in ieder geval bij alzheimermuizen die plaques vormen. Plaque­vorming en geheugenverlies werden daardoor op latere muizenleeftijd tegengegaan. ‘Maar wat de afgelopen jaren ook steeds duidelijker wordt, is dat vroege effecten van amyloïde-bèta-stapeling veranderingen geven in het neuronale netwerk, met name het gebied voor leren en geheugen is hypergevoelig. Het normale evenwicht tussen neuronen die het systeem remmen en neuronen die het systeem exciteren is uit balans, waardoor het netwerk in een geprikkelde toestand staat.’

‘Is het ethisch verantwoord een gezond persoon twintig jaar preventief medicatie te geven?’

Dat die excitatie-inhibitiebalans in zijn alz­heimermuizen weer te herstellen is door remmende neuronen te activeren, heeft Smit onlangs laten zien met een chemogenetische tool genaamd DREADDs (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs). ‘Niet alleen het neuronale netwerk werd normaal, ook de aggregatie in plaques verminderde tot circa 40 % en we zagen volledig geheugenherstel’, vertelt Smit enthousiast. ‘Mensen met alzheimer hebben die netwerkveranderingen ook. Dat kunnen we meten met EEG.’

Te weinig financiering

Smit en Scheltens gaan nu jonge leden uit de families met een van de genmutaties vragen of ze hun EEG-patronen kunnen meten om te zien of zij netwerkveranderingen ontwikkelen. Om die netwerkveranderingen te beïnvloeden, zijn verschillende opties voorhanden. ‘Het kan bijvoorbeeld farmacologisch, omdat het om de remmende GABA-neuronen gaat, maar ook non-invasief via magnetische oscillaties (transcraniële stimulatie, red.) die verstoorde excitatie-inhibitiebalans kunnen herstellen.’

Daarnaast vindt veel onderzoek plaats naar de rol van bloedvaten en bloeddruk en de stofwisseling van zenuwcellen, maar ook diagnostische bloedtests om amyloïde-bèta en tau eenvoudiger aan te tonen zijn in de maak. Verder is er een vaccin tegen het tau-eiwit in ontwikkeling. Scheltens: ‘Ook denken ze bij het Amsterdam UMC na over repurposing van middelen, zoals het werk aan het hiv-medicijn Efavirenz dat in lage dosering de hoeveelheid tau en cholesterol sterk blijkt te verlagen.’

Er is dus hoop genoeg. ‘Het grootste probleem is dat er te weinig financiering is om al dat moois verder tot ontwikkeling te brengen’, stelt Scheltens. De Strooper is het daarmee eens: ‘Er is vervijftienvoudiging van het onderzoeksbudget nodig. Want als we in dit tempo blijven doorgaan, zijn we nog honderd jaar bezig.’