Dat je van penicilline heftige darmklachten kunt krijgen, is het gevolg van een elegante combinatie van enzymatische synthese en klassieke organische scheikunde. Een multidisciplinair Oostenrijks gezelschap wist het mechanisme te ontsluieren, blijkt uit een publicatie in Angewandte Chemie.

Eerder al was een toxine genaamd tilivallline aangewezen als de boosdoener. Tilivalline is een pyrroolbenzodiazepine waar een indool aan is toegevoegd; het wordt geproduceerd door de darmbacterie Klebsiella oxytoca, die kennelijk beter tegen penicilline kan dan veel andere darmbacteriën en dankbaar de door een antibioticakuur geschapen ruimte benut.

Tilivalline ontstaat logischerwijs uit drie aminozuren: L-proline en 3-hydroxyantranilzuur voor de pyrroolbenzodiazepinestructuur, en L-tryptofaan als grondstof voor het indool. Ellen Zechner en collega’s van de universiteit van Graz hebben nu uitgezocht welke genen verantwoordelijk zijn voor het samenvoegen van die drie, én voor de productie van het antranilzuur dat binnen de menselijke biochemie een zeldzaamheid is.

Door genen een voor een uit te schakelen en te kijken wat er gebeurde, wisten ze te achterhalen hoe de synthese in elkaar zit. Maar het gen dat uiteindelijk het indool aan het pyrroolbenzodiazepine zet, bleek te ontbreken. En als ze het gen uitschakelden voor het tryptofanase-enzym, waarvan ze vermoedden dat het de indoolproductie verzorgde, dan maakte de bacterie inderdaad geen tilivalline meer aan - maar wel een ander toxine waar een HeLa-celkweekje nog slechter tegen kon.

Chemisch experimenteerwerk maakte duidelijk hoe dat kan. Het tweede toxine, dat de naam tilimycine heeft meegekregen, is in wezen tilivalline met een OH-groep op de plaats van het indool. Tilimycine is tamelijk instabiel. Als je niets doet, reageert het spontaan door tot een niet-toxische verbinding die door de Oostenrijkers culdesacine is gedoopt, vrij vertaald doodlopendeweggine.

Is echter dat indool aanwezig, dan reageert dat met tilimycine tot tilivalline; ook die reactie gaat spontaan, zonder dat er een enzym aan te pas hoeft te komen.

Zechner en collega’s zien nu toekomst voor K. oxytoca in de oncologie. Pyrroolbenzodiazepinederivaten zijn cytotoxisch vanwege de neiging om met bepaalde basenvolgordes in DNA te reageren, en ze zijn daarom al vaker uitgetest als chemotherapie. Tilivalline werkt niet als zodanig maar tilimycine zou het op papier wel moeten doen, en als je de bacterie een beetje verder modificeert kan hij ook varianten op dit molecuul maken die eveneens het proberen waard zijn.

bron: Wiley