Dat zo veel alzheimermedicijnen falen tijdens de klinische tests, komt doordat tijdens de preklinische tests de werking op de verkeerde manier wordt gemeten. Zo komt het etiket ‘inhibitor’ terecht op moleculen die dat helemaal niet zijn, suggereert een Japanse publicatie in Cell Reports.

Om precies te zijn gaat het om inhibitoren van het membraaneiwit gamma-secretase, dat het zogeheten amyloïde-precursoreiwit opknipt. Gaat dat mis, dan krijg je de beruchte amyloïde bèta-peptides die in de hersenen gaan klonteren als belangrijkste symptoom (en volgens velen zelfs de oorzaak) van de ziekte van Alzheimer.

Er zijn inmiddels heel veel van die inhibitoren ontwikkeld. Ze zorgen inderdaad dat celkweekjes in een petrischaaltje minder amyloïde bèta gaan afscheiden. Maar geef je ze aan patiënten, dan verminderen hun klachten niet significant.

In die literatuur hebben Masayasu Okochi en collega’s van de universiteit van Osaka gegevens kunnen vinden over een kleine vijftig klinische tests met gamma-secretase-inhibitoren. Twee daarvan lopen nog, de rest is mislukt. Mede daardoor wordt de laatste tijd steeds openlijker getwijfeld aan amyloïde bèta als ware oorzaak van alzheimer.

Maar volgens Okochi is er iets anders aan de hand. Hij keek voor het eerst niet alleen naar de hoeveelheid amyloïde bèta die zijn celkweekjes uitscheiden, maar ook naar kortere peptides die vrijkomen als bijproducten van het knipproces. Die uitscheiding bleek door toedoen van zo’n inhibitor juist sterk te stijgen.

Dit resultaat was reden om ook eens in de cellen te gaan kijken. En toen kwam de aap uit de mouw: de inhibitoren remmen de werking van gamma-secretase helemaal niet, en zorgen alleen maar dat amyloïdefragmenten aan de binnenkant van het celmembraan blijven hangen in plaats dat ze in oplossing gaan en worden uitgescheiden.

Wat er daarna mee gebeurt is niet helemaal duidelijk maar het ligt voor de hand dat ze uiteindelijk alsnog naar buiten komen - op een moment dat de gemiddelde laboratoriumtest allang is afgelopen.

Okochi heeft het uitgebreid geprobeerd met semagacestat, een molecuul van Eli Lilly waarvan de fase III-tests voortijdig werden gestaakt omdat patiënten er slechter op reageerden dan op een placebo. Proefjes met drie andere mislukte inhibitoren lieten eenzelfde beeld zien, en het vermoeden rijst dat alle tot nu toe geteste gamma-secretaseïnhibitoren in werkelijkheid pseudo-inhibitoren zijn.

En dat die mislukte klinische tests dus helemaal niets zeggen over de rol van amyloïde bèta bij alzheimer - of hooguit dat die wel degelijk belangrijk is omdat semagacestat de problemen anders niet zou hebben verergerd.

bron: Osaka University