Organons nieuwe medicijn Org 25969, een cyclodextrine, kan spierverslapping razendsnel ongedaan maken. Dit zou wel eens een revolutie kunnen teweegbrengen binnen de anesthesiologie.

Na enkele geruststellende woorden van de anesthesioloog krijgt de patiënte (laten we haar voor het gemak Judith noemen) een slaapmiddel toegediend. Al snel vallen haar ogen dicht en ze is zich er niet meer van bewust dat een spierverslapper wordt ingespoten. Op Judiths arm bevinden zich twee elektroden die elektrische prikkels afgeven en daarmee een spier stimuleren. Als reflex beweegt haar duim vier keer. Ingewikkelde apparatuur registreert de versnelling van de duim en berekent hieruit een maat voor hoe sterk een spier reageert op prikkels. Deze zogeheten Train Of Four-ratio (TOF) daalt al snel van honderd naar nul. Doordat haar spieren zijn verslapt, reageert Judith niet meer op de schokjes. Haar stembanden zijn ontspannen en protesteren niet als het buisje dat aan het beademingsapparaat vast komt te zitten via de mond naar binnen wordt gebracht. De anesthesioloog pakt vervolgens een nieuwe injectiespuit die het door Organon ontwikkelde Org 25969 bevat, een gemodificeerd cyclo-dextrine. Na inspuiting van deze stof schiet de TOF-ratio razendsnel weer omhoog. Binnen enkele minuten is de spierverslapping opgeheven en heeft de TOF-ratio de normale waarde rond de honderd bereikt. De beademingsapparatuur werkt en de ooroperatie kan beginnen.

Na de operatie brengt de anesthesioloog nog een bezoekje aan Judith. “Het gaat goed met me, ik heb alleen wat naar gedroomd”, zegt ze. De anesthesioloog is tevreden. Opnieuw is een klinische test van Organons nog experimentele antispierverslapper gelukt.

Spierverslappers

Professor Scheffer en promovendus Hans de Boer, anesthesiologen bij het Radboud Ziekenhuis te Nijmegen, zijn beiden betrokken bij het klinisch onderzoek naar deze cyclodextrine. Ze zijn erg enthousiast over deze stof en verwachten dat het gebruik van Org 25969 de anesthesiologie nóg veiliger zal maken. Zo stelt Scheffer dat bijeffecten die met de huidige medicatie kunnen optreden, zoals hartkloppingen, worden voorkomen. De Boer voegt hieraan toe dat het medicijn efficiënt, veilig en schoon is. “Tot op heden zijn geen bijeffecten geconstateerd. Dit betekent dat het een revolutionair middel binnen de ane-sthesiologie zou kunnen worden en voor alle mogelijke toepassingen over de hele wereld gebruikt kan worden.”

Bij een ingrijpende of lastige operatie, zoals een orthopedische ingreep, worden spierverslappers toegediend om spierbewegingen te onderdrukken. Na toediening kan de operatie niet meer worden gehinderd door bewuste of onbewuste bewegingen. Bovendien kan de anesthesioloog eenvoudig een buisje in de luchtpijp brengen, zodat de patiënt aan een ademhalingsapparaat gekoppeld kan worden.

De meeste spierverslappers werken door verdringing van de stof acetylcholine in de spieren. Acetylcholine bindt aan de receptoren van de zenuwuit-lopers in de spieren en zorgt voor signaaloverdracht, waardoor de spieren bewegen. Als acetylcholine niet meer aan de receptor kan binden, doordat de spierverslapper hieraan bindt, houden de spieren op met functioneren. De werking van de spierverslappers kan met medicijnen weer ongedaan worden gemaakt. Medicijnen die nu nog worden gebruikt, remmen de werking van het acetylcholine afbrekende enzym acetylcholesterase. Hierdoor stijgt het acetylcholineniveau. In de competitie om de receptoren delft de spierverslapper het onderspit en de spier functioneert weer. Na enzyma-tische afbraak verlaten de spierverslapper en de medicijnen het lichaam via de lever en de nieren. Dit proces kan uren duren. Bovendien veroorzaakt de hoge concentratie acetylcholine in het lichaam cardiovasculaire bijwerkingen, wat zeer gevaarlijk is voor mensen met een zwak hart. Andere bijwerkingen zijn onder andere braken, krampen en diarree.

Donut

Het bij toeval ontdekte Org 25969 is mogelijk een beter medicijn om de werking van spierverslappers te stoppen. Organon gebruikte cyclo-dextrines als hulpstof voor het oplossen van geneesmiddelen in water. In 1997 werden tijdens laboratoriumexperimenten cyclodextrines in verschillende concentraties als oplosmiddel bij de snelwerkende spierverslapper rocuronium gevoegd, een product van Organon dat verkocht wordt onder de merknaam Esmeron. Op basis van de waarnemingen in het laboratorium en op grond van de chemische structuur van cyclodextrine en het rocuronium-molecuul werd verondersteld dat beide stoffen een (sterke) binding zouden kunnen aangaan. Vanaf het moment dat ontdekt werd dat deze cyclodextrine het rocuronium inderdaad zeer stevig bindt, is bij Organon het toxicologisch onderzoek voor klinische toepassingen van start gegaan.

Org 25969 blijkt met de spierverslapper een complex te vormen. Het molecuul bestaat uit suikermoleculen en lijkt een beetje op een ‘donut’ met een hydrofobe binnenkant en een hydrofiele buitenkant. De spierverslapper rocuronium is een steroïd met een stevig vetoplosbaar skelet dat prima in de ring past. Deze cyclodextrine is hierdoor in staat de spierverslapper als het ware van de receptor af te happen.

Onderzoekers proberen de chemische structuur van de ringvormige suikermolecuul zo aan te passen dat de binding met de spierverslapper optimaal is. Dit onderzoek vindt voornamelijk plaats in de Schotse en Nederlandse vestigingen van Organon en Diosynth. De glucoseketen van Org 25969 is in het laboratorium langer gemaakt, waardoor de holte in de donutvorm dieper is en het rocuronium nog beter door het molecuul omsloten kan worden. Verder zijn moleculaire groepen rond de rand van de cyclodextrine aangebracht voor de vorming van optimale fysische bindingen met het rocuronium.

Fascinerend

Het rocuronium bindt de negatief geladen receptor met behulp van de positieve lading van quarternaire ammoniumgroepen. Deze interactie wordt verbroken wanneer Org 25969 het rocuronium omsluit. De negatieve lading van de zijketens van Org 25969 binden hierbij met de positieve quaternaire ammoniumgroepen van het rocuronium, waardoor de binding met de receptor ophoudt te bestaan.

Dit experimentele middel wordt intraveneus toegediend en verspreidt zich over het extracellulaire compartiment. Het bindt zowel de vrije spierverslapper als het gedeelte dat aan de receptor gebonden is. De concentratie van de vrije spierverslapper daalt daardoor heel sterk. Zodra de receptorbezetting kleiner is dan zeventig procent kan de spier weer normaal functioneren.

Projectleider Daniel Zollinger van Organon noemt het proces waarin Org 25969 de spierverslapper onschadelijk maakt fascinerend, omdat het zo snel verloopt. “In minder dan twee minuten na toediening van het middel is al het gewenste klinische effect bereikt.”

De veiligheidstests van de eerste klinische fase zijn met succes afgerond. In de tweede fase wordt de werking van Org 25969 getest, waarvan de operatie in het Radboud Ziekenhuis te Nijmegen een onderdeel was. In 2006 hopen de onderzoekers van Organon een dossier in te dienen bij de FDA (Food and Drug Administration). Pas in 2007 verwacht Organon Org 25969 op de mark te kunnen brengen. Organon kan vooralsnog niet zeggen wat het marktpotentieel is, maar De Boer is niet echt in het marktpotentieel geïnteresseerd. “Voor mij staat de veiligheid van de patiënt voorop.”