John Walker groeide op in een omgeving van Nobelprijswinnaars en heeft er zelf ook een in de wacht gesleept voor zijn onderzoek naar de enzymatische synthese van energiedrager ATP. Nu wil hij eenzelfde omgeving creëren voor de toekomstige generatie onderzoekers. ‘Eigenlijk heb ik mezelf vervangen wat de wetenschappelijke toekomst aangaat.’

“Die Nobelprijs was het leukst voor mijn familie”, zegt bio-energeticus Sir John Walker, momenteel directeur van de MRC Dunn Human Nutrition Unit, Engeland. Dertig jaar lang kon hij ongestoord de wetenschap beoefenen in de nabijheid van genieën als Crick, Köhler, Milstein en tweevoudig Nobelprijswinnaar Fred Sanger (sequentie insuline in 1958 en eerste sequentie van een volledig genoom in 1980). Als directeur van het onderzoekscentrum doet Walker zelf geen onderzoek meer, maar probeert hij anderen dezelfde mogelijkheden te bieden die hij destijds ook had, toen hij de structuur van het ATP-asecomplex ophelderde. Daarmee verdiende hij samen met Paul Boyer en Jens Skou in 1997 een Nobelprijs. Maar ook al staat Walker zelf niet meer in het lab, hij zal niet rusten voor ‘zijn’ complex totaal wordt begrepen. “We hoeven nog maar één subunit!”

Je doet al dertig jaar onderzoek aan hetzelfde complex. Verwachtte je dat toen je eraan begon?

“Nee absoluut niet. Ik herinner me een gesprek met de toenmalige directeur, Max Perutz, die me vroeg wat ik wilde gaan doen. En ik vertelde dat ik de structuur en de werking van ATP-ase wilde achterhalen. Perutz luisterde aandachtig, stelde heel veel vragen en aan het eind zei hij: ‘John, dat klinkt alsof je daar de rest van je leven aan vastzit.’ En ik herinner me dat ik dacht: ‘Ach, jaartje of vijf en dan heb ik het uitgevist.’ Maar hij heeft gelijk gekregen.”

Was je eraan begonnen als je wel had kunnen overzien hoeveel tijd dit project je zou kosten?

“Ja, absoluut. Het boeit me nog steeds. ATP-ase is een essentieel complex voor het leven en ik denk dat het belangrijk is dergelijke complexen te bestuderen en beschrijven voor de volgende generatie wetenschappers.”

Wat is de meest verrassende conclusie van jouw onderzoek tot nu toe?

“Dat moet toch het roterende mechanisme zijn. Het complex transporteert protonen door de binnenmembranen in de mitochondriën. Hierdoor draait een deel van het complex als een motortje om zijn as en wordt de energie opgeslagen in de synthese van ATP. Het was zeker in die tijd niet vanzelfsprekend dat een enzym zo zou werken. Voor veel mensen is het dan ook heel lang een bizar idee geweest.”

Wanneer denkt je dat jouw onderzoek voltooid is?

“Je zou kunnen zeggen dat we al klaar zijn, want we weten al best veel van hoe ATP-ase werkt. Maar we hebben nog niet het totale inzicht dat ik graag zou willen.

We missen nog een onderdeel van de kristalstructuur, daar werkt mijn groep op dit moment aan. Maar zodra we de complete kristalstructuur hebben, heb ik tijd om even rustig adem te halen en na te denken.

Ook is de route van de elektronen door het complex nog niet helemaal verklaard. We zijn nu bezig met medische toepassingen van die elektrontransportroute. Het komt erop neer dat de menselijke elektrontransportketen eigenlijk te goed werkt. Wij zetten alle energie van ons geproduceerde NADH om in ATP. Als we een deel van die energie konden laten weglekken, dan zouden we veel minder calorieën uit ons eten halen. Dit zou een oplossing zijn voor het obesitasprobleem dat nu de westerse landen teistert.”

Is dat ‘weglekken’ niet heel moeilijk onder controle te houden?

“Daarvoor kunnen we een pasklare oplossing uit de natuur gebruiken. Dieren die een winterslaap houden, gebruiken hun proton motive force namelijk om warm te blijven. Hun potentiaal levert geen ATP op, maar alleen warmte. Daar hebben ze een speciaal transporteiwit voor.

Pasgeboren kinderen beschikken daar ook over, in bepaalde weefsels. Sinds kort zijn we met het ziekenhuis in gesprek over onderzoek hiernaar.

Jouw ATP-asecomplex staat nu in alle studieboeken. Verbaast je dat niet?

“Tja, eigenlijk wel. Inhoudelijk ben ik er blij mee, maar het idee dat alle studenten over ‘mijn’ transporter leren… Ze hebben ook een eiwitmotief naar me vernoemd, dat verbaasde me net zo. Laatst vroeg een student aan me: ‘Bent u Walker van het Walker-motief?’, ik zei dat dat klopte en hij zei ‘Goh, ik wist niet dat u nog leefde’.

Dat deed me direct denken aan mijn eerste gesprek met Fred Sanger. Ik had namelijk in mijn studie geleerd over het Sanger-reagens. Nu had ik ook het Greenyard- en het Perkin-reagens bestudeerd en ik wist zeker dat die allebei dood waren. Dus toen Fred zich voorstelde liet ik me ontvallen: ‘Oh, ik dacht dat u dood was!’”

Zie je die ontmoeting met Fred Sanger als een keerpunt?

“Absoluut. Die ontmoeting heeft ervoor gezorgd dat ik weer naar Cambridge kwam. Het was hier een geweldig stimulerende omgeving, vol topwetenschappers, velen ook vereerd met een Nobelprijs. Terwijl ik daar werkte was Fred Sanger om de hoek bezig met zijn sequensen, aan de overkant van de gang werden monoklonale antilichamen ontdekt door César Milstein en Georges Köhler en maar een klein stukje verderop werkte Francis Crick aan de structuren van chromatine en t-RNA.”

Ben je vanwege de grote dichtheid aan topwetenschappers naar dit instituut gegaan?

“Deels, maar het ging vooral om het onderzoek. Ik werkte toen begin jaren zeventig bij het Pasteur-instituut in Frankrijk, ook een beroemde plek. Maar het onderzoek daar paste niet bij wat ik wilde. Ik was geïnteresseerd in enzymen en hun sequenties en dat vonden ze daar maar niks. Cambridge was op dat moment het centrum van dergelijk onderzoek, daarom was dit een logische plek voor me. In eerste instantie kwam ik hiernaartoe voor maar drie maanden, nu ben ik er al dertig jaar.”

Hoe kwam je eigenlijk op het idee om juist dit complex te onderzoeken?

“Nadat ik Sanger had ontmoet, kwam ik voor een project naar Cambridge. In die periode was hij bezig met het ontwikkelen van zijn DNA-sequencingmethoden. Ze hadden net het genoom van een bacteriofaag gesequenst van 5,5 kilobasen en Sanger was op zoek naar iets groters om zijn methode te testen, maar niet té groot. Mitochondriaal DNA, 16,5 kilobasen, leek een goede uitdaging. We wisten eigenlijk niets over mitochondriën, niet eens hoe we er genoeg van konden maken om het DNA te sequensen. Dus verdiepte ik me in de literatuur over de productie van deze organellen en mijn interesse werd gewekt.”

Heb je nog tips voor beginnende wetenschappers die willen uitblinken?

“Het vergt een uniek soort nieuwsgierigheid om te werken aan dit soort ontastbare onderwerpen. Daarnaast is uithoudingsvermogen heel erg belangrijk. Zoals Sanger eens zei in een kranteninterview: ‘De enige zekerheid in de wetenschap is dat de meeste experimenten mislukken.’ Sommige promovendi hebben daar veel moeite mee, merk ik. Hun hele leven zijn ze briljante studenten geweest, en dan komen ze erachter dat sommige van hun experimenten gewoon niet lukken.

Tot slot is een beetje leiderschap nooit weg; in deze tijd is het heel moeilijk om als individu te scoren in de wetenschap. Je moet mensen van je standpunt kunnen overtuigen en naar een gezamenlijk doel kunnen leiden. En je moet natuurlijk het juiste onderwerp kiezen, waar niet al vijfhonderd mensen aan werken, maar waar wel goede resultaten te behalen zijn.”

Hoe definieer je jouw succes?

“Het is niet aan mij om te zeggen of ik succesvol ben. Maar de meeste voldoening haal ik uit de mensen die ik heb opgeleid. Ze komen bij mij als promovendus, ik zie ze zich ontwikkelen tot goede wetenschappers. Eigenlijk betekent dat, dat ik mezelf heb vervangen wat de wetenschappelijke toekomst aangaat.

En al die prijzen... dat is vooral leuk voor mijn familie.”

Wat is er het meeste veranderd in jouw carrière?

“Ik heb ruim dertig jaar de luxe gehad me compleet op de wetenschap te kunnen concentreren. In die tijd hoefde ik niet eens de administratie te doen of les te geven als dat niet uitkwam; ik was wetenschapper en dat was genoeg. Dat veranderde toen ik tien jaar geleden directeur werd van de MRC Dunn Human Nutrition Unit.

Om zelf belangrijk onderzoek mogelijk te maken, moest ik eerst het grootste deel van de oorspronkelijke wetenschappers ontslaan. Het was een onplezierige taak, maar ze waren gewoon geen goede onderzoekers. Met een frisse start is het instituut de afgelopen tien jaar uitgegroeid tot een expertisecentrum in de bio-energetica met een uitstekende wetenschappelijke reputatie.

Daarvoor moest ik zelf het lab verlaten en dat mis ik wel. Maar ik denk dat het belangrijk is om het systeem in stand te houden. Ik had al die tijd om onderzoek te doen, omdat anderen de rest op zich namen. Nu is het mijn beurt om de verantwoordelijkheid te nemen.”

FEITELIJK

Sir John Ernest Walker

1960-1964 bachelor in chemie aan Oxford University

1965-1969 promovendus in de peptideantibiotica aan Oxford University

1974-1998 onderzoek naar ATP-ase aan Cambridge University

1997 Nobelprijs in de scheikunde, samen met Paul Boyer en Jens Skou

1998-heden directeur van MRC Dunn Human Nutrition Unit, Cambridge

Bron: C2W17, 13 september 2008