In de discussie over vaccinaties gaat het zelden over de productie van vaccins. Hoe borg je de veiligheid daarvan eigenlijk, en wat gebeurt er als er iets misgaat? ‘We meten bijna meer dan we productiestappen hebben.’

Wie de productiefaciliteit van de baarmoederhalskanker- en gordelroosvaccins van GSK in het Belgische Wavre wil betreden, moet heel wat stappen doorlopen. Uitgekleed tot op het ondergoed, kleding en smartphone achtergelaten in een kluisje, gehesen in een blauwe pyjama, een netje over de haren en de stoppelbaard geschoven, sieraden, make-up en haarlak verwijderd. Nergens zonder toestemming aankomen, bij de groep blijven en geen werknemers in hun vaste routines storen. En dan gelden in dit gedeelte nog niet eens de zwaarste restricties, aldus de medewerker die vandaag de rondleiding verzorgt door ’s werelds grootste vaccin­productiefaciliteit.

Nauwkeurige monitoring

Vaccins zijn farmaceutische producten net als medicijnen, met één belangrijk verschil: omdat je ze doorgaans aan gezonde mensen – vaak kinderen – toedient om ziektes te voorkomen in plaats van genezen, zijn de verwachtingen over de veiligheid torenhoog en zijn ongewenste effecten praktisch onacceptabel. Een buitenstaander zou kunnen denken dat er maar één controle cruciaal is bij de productie van vaccins, namelijk die van het eindproduct. ‘Maar zo werkt het niet’, vertelt John McGrath, senior vicepresident van de industriële operaties van GSK’s vaccinproductie. ‘Een vaccin is een complex natuurproduct, dat veel verschillende componenten bevat. We beschikken nog niet over de technologie om aan het einde van het proces exact de samenstelling te bepalen. Vandaar dat we genoodzaakt zijn om zeer nauwkeurig het hele productieproces te monitoren.’

Bij problemen met vaccins denk je tegenwoordig vooral aan China. Daar bleek afgelopen jaar dat duizenden kinderen namaakvaccins hadden gekregen tegen difterie, tetanus en kinkhoest. En begin dit jaar kregen meer dan honderd kinderen een poliovaccin dat over datum was. Maar ook in westerse landen is de vaccingeschiedenis niet brandschoon.

‘Een vaccin is een complex natuurproduct’

In 1955 raakten honderden kinderen verlamd nadat ze een vaccin kregen dat levend poliovirus bevatte. In 2007 riep Merck uit voorzorg 1,2 miljoen doses terug van een griepvaccin tegen Haemophilus influenzae type b, omdat apparatuur in de fabriek mogelijk niet goed was gesteriliseerd. Twee jaar later deed Novartis hetzelfde met meer dan twintigduizend vaccins tegen meningokokken C. En in 2014 kreeg GSK van de FDA te horen dat het zijn procedures tegen het licht moest houden, omdat die in één fabriek in Canada niet aan de eisen voldeden.

Vaccinproductie gebeurt volgens een recept met heel veel kleine stappen. Voor het vaccin tegen pneumokokken dat GSK in Wavre maakt, vinden er tijdens dat traject meer dan vijfhonderd controles plaats, aldus Thomas Breuer, senior vicepresident en chief medical officer vaccins bij het bedrijf. ‘Dat varieert van simpele pH-metingen tot metingen van de hoeveelheid antigeen in het mengsel. De steriliteit testen we onder meer door de productieketen gericht te bestoken met micro-organismes. En dan heb ik het nog niet eens over de labtests die al in de ontwikkelfase zijn uitgevoerd om de houdbaarheid te bepalen en bij combinatievaccins te checken of de verschillende componenten geen ongewenste interacties aangaan.’

Toezichthouders

Ook kijken de verschillende toezichthouders mee. Elke fabriek krijgt met grote
regelmaat instanties op bezoek, zoals de Amerikaanse FDA, de Europese EMA en hun evenknieën uit andere landen. McGrath: ‘Die controles zijn stressvol, maar ook geweldige gratis consulting. De FDA bijvoorbeeld stuurt meestal drie afgevaardigden, die drie weken fulltime het productieproces doorlichten.’

Bij de fabriek van concurrent Pfizer in het Belgische Puurs komen überhaupt nauwelijks nog mensenhanden te pas aan de vaccins in wording. In die fabriek vindt alleen het staartje van het productieproces plaats. Aan de vanuit Ierland verscheepte vaccins tegen onder meer pneumokokken wordt alleen het adjuvans toegevoegd, wat de gewenste immuunreactie moet versterken, en daarna worden ze verpakt. ‘De afgelopen tien tot twintig jaar is er steeds meer ingezet op het weghalen van de mens uit het proces, want dat is de belangrijkste bron van contaminatie. Die ontwikkeling gaat nog steeds door’, zegt Ubrik Janses, directeur van de vaccinproductie bij Pfizer.

Jarenlang proces

Hoezeer in de vaccinindustrie het dogma ‘vertrouwen is goed, controle is beter’ geldt, wordt duidelijk zichtbaar bij de productie van een aantal vaccins die Pfizer recentelijk overnam van GSK. Het bedrijf moet zien aan te tonen dat het exact hetzelfde product op dezelfde manier kan maken. Eerst moest Pfizer de eigen kennis in kaart brengen naast die van GSK. Vervol­gens moest het proefbatches maken, daarna validatiebatches, die het ook nog eens maanden diende te bewaren voordat ze naar de keurende instanties konden. ‘Dat duurt drie tot vier jaar, inclusief een fase waarin GSK het vaccin voor Pfizer produceert’, vertelt Janses.

‘Naast de honderden tests van de fabrikant zelf om te kijken of het vaccin volledig voldoet aan de geldende specificaties, vindt ook controle plaats in het laatste stadium, vlák voor de finale vrijgifte naar de markt. Dit gebeurt nogmaals door externe autoriteiten van het exporterende en importerende land’, vertelt Rolf Remorie, directeur vaccins bij GSK. ‘Met die laatste stap is nog een keer drie tot zes maanden gemoeid.’ Alle controles zorgen ervoor dat een vaccin dat je nu toedient, meer dan twee jaar geleden in productie ging.

Geen enkel risico

Tot slot is er nog de post-market surveillance, die onder meer bestaat uit de registratie van door artsen gemelde bijwerkingen, eventueel aangevuld door gerichte studies naar specifieke bijwerkingen. Die monitoring is er voornamelijk op gericht bijwerkingen op te sporen die optreden na toediening van het vaccin. Ook in dit stadium kan de fabrikant nog exact nagaan waar de eventuele fout is ontstaan. Alles is heel ver gedocumenteerd per batch.

‘Als er een melding is dat er iets niet goed lijkt, dan kunnen we dat helemaal traceren tot aan het lotnummer’, zegt Janses. ‘Het is door de manier waarop we werken bijna onbestaanbaar dat we iets vinden. We meten bijna meer dan we productiestappen hebben. Objectief gezien doen we een geweldige overshoot, maar je mag geen enkel risico nemen.’

‘Externe controles zijn geweldige gratis consulting’

Al die controles hebben ook een schaduwzijde. Allereerst zijn de overheadkosten van wat wel de hidden factory heet enorm: 70 % van de tijd gaat in de kwaliteitscontrole zitten. Hierdoor zijn de fabrikanten ook weinig flexibel om in te springen op een veranderende vraag naar een vaccin. Medewerkers moeten soms wel zes keer per dag het omkleedritueel doorlopen om hun werk te doen. Voor zijn lol doet de rondleider het ook niet. ‘Maar het hoort er nu eenmaal bij.