Met een tweekamersysteem kun je tijdens je synthese op een relatief veilige manier koolstofmonoxide gebruiken om een carbonylgroep te installeren, laat een Vlaams team zien in het European Journal of Organic Chemistry.
Meestal schuw je het gebruik van koolstofmonoxide in de organische synthese vanwege de hoge toxiciteit en ontvlambaarheid van het gas. Maar als je die eigenschappen kunt beheersen, dan heb je een reactieve carbonylgroep in handen die tal van synthesemogelijkheden biedt. Sarah Vangrunderbeeck, Wim De Borggraeve en collega’s van de KU Leuven vonden een toepassing voor een eerder door hen bedachte reagensmix om CO buiten het reactiemengsel (dus ex situ) te genereren.
Ex situ
De groep gebruikt hierbij een tweekamerreactor waarvoor de basis ligt in Denemarken, bij de onderzoeksgroep van Troels Skrydstrup (Universiteit van Aarhus), vertelt eerste auteur Vangrunderbeeck, momenteel doctoraatstudent aan zowel de KU Leuven als de UCLouvain. ‘In de ene kamer laat je mierenzuur met mesylchloride en tri-ethylamine reageren om CO-gas vrij te stellen. Via een luchtbrug kan het gas diffunderen naar de andere kamer en daar dan als carbonylgroep worden geïnstalleerd.’
De reactor kun je volledig dichtschroeven, zodat er geen CO-gas ontsnapt. ‘Maar je moet wel waakzaam blijven’, vervolgt Vangrunderbeeck. Een eventueel lek kan – ook in reacties op kleine schaal – dramatische gevolgen hebben en wil je tijdig detecteren. ‘Daarom pinnen we een CO-detector op onze labjassen, om de risico’s te minimaliseren.’
OLED-schermen
Met het systeem maakte het Leuvense team derivaten van benzimidazo[2,1-b]quinazolin-12-onen. ‘Quinazolinonen vertonen over het algemeen tal van biologische activiteiten’, legt Vangrunderbeeck uit. ‘Doordat ze zo planair zijn, kunnen sommige types quinazolinonen bijvoorbeeld invoegen in DNA en op die manier de DNA-replicatie in tumorcellen verhinderen.’ Andere wetenschappers vonden bovendien dat benzimidazoquinazolinonen mogelijk immunosuppressief zijn. Dat biedt aanknopingspunten voor de behandeling van auto-immuunziekten.
Maar de moleculen zijn niet alleen biofarmaceutisch interessant. Vangrunderbeeck: ‘De meest waarschijnlijke toepassing vinden ze in elektronische materialen, omdat het elektronrijke moleculen zijn. In een patent las ik over een mogelijke toepassing in OLED-schermen. Zelf ging het in ons onderzoek echter vooral om de nieuwe synthesemethodologie.’
‘We pinnen een CO-detector op onze labjassen om risico’s te minimaliseren’
Het carbonyleren vindt plaats in de laatste van de twee reactiestappen. Eerst maak je N-(2-bromophenyl)-1H-benzimidazol-2-amines met verschillende zijgroepen. Wanneer je deze moleculen in handen hebt, kun je intramoleculair een palladium-gekatalyseerde carbonylering doen met CO. ‘De grootste schaal waarop we de reactie hebben uitgevoerd was een gram, maar de opbrengst was slechts 55%’, zegt de promovendus. ‘De grootste uitdaging in dit hele proces zit hem namelijk niet per se in de CO-incorporatie, maar eerder in de zuivering, omdat het product vaak moeilijk oplost in conventionele solventen.’
Wat je verder relatief makkelijk met dit tweekamersysteem kunt doen, is moleculen labelen met 13C-isotopen. In plaats van normaal mierenzuur neem je mierenzuur met een koolstof-13-atoom. Daaruit maak je dan 13CO dat je in de heterocyclische ring kunt inbouwen; zo krijg je een gelabeld product.
Andere gassen
Op dezelfde manier kun je andere (gevaarlijke) gassen genereren en gebruiken, vertelt Vangrunderbeeck. In 2017 publiceerde de groep van De Borggraeve namelijk al over het gebruik van de tweekamerreactor voor het ex situ genereren van sulfurylfluoride (SO2F2), en begin dit jaar in Chemical Science over trifluoromethaansulfonylfluorides (CF3SO2F). Dit zijn gassen waarmee je ‘Sulfur(VI) Fluoride Exchange (SuFEx)’ kunt doen. Met SuFEx-chemie is een nieuwe generatie klikreacties toegevoegd aan de organische chemie. Om daar optimaal gebruik van te maken is een veilige manier om SO2F2 of CF3SO2F te maken wel zo handig, besluit Vangrunderbeeck. ‘Ik verwacht dat je met dit systeem nog veel meer gassen kunt inzetten in synthese. Op laboschaal op een eenvoudige manier toegang krijgen tot zulke gassen is zeer nuttig binnen dit vakgebied. ’
Vangrunderbeeck, S. et al. (2022) EurJOC 2, doi.org/10.1002/ejoc.202101136
Li, B-Y. et al. (2022) Chem. Sci. 13, doi.org/10.1039/D1SC06267K
Veryser, C. et al. (2017) Org. Lett. 19(19), doi.org/10.1021/acs.orglett.7b02522
Nog geen opmerkingen