Het bedrijf Crystallics helpt de farmaceutische industrie om de omstandigheden te vinden waarin de mooiste kristallen gemaakt kunnen worden.

Heel veel medicijnen worden in vaste vorm toegediend. Het spel bij de formulering van een nieuw geneesmiddel is het vinden van de optimale kristalstructuur van de actieve component. Want hoewel de actieve stof uiteindelijk als enkel molecuul zijn werk doet zijn de verschillende kristalstructuren, polymorfen geheten, elk te patenteren. Dit komt doordat een iets andere kristalstructuur bijvoorbeeld de oplosbaarheid veranderd en daarmee de effectiviteit van een geneesmiddel beïnvloedt. Ook zaken als stabiliteit, toxiciteit en verwerkbaarheid zijn afhankelijk van de polymorfe vorm. Boven­dien bepalen grootte en vorm van een kristal ook nog eens hoe bijvoorbeeld droog- of filtreerstappen verlopen tijdens de productie. Eis is natuurlijk wel dat de bereiding zo robuust is dat ook alleen de gewenste polymorf gemaakt wordt. Dat is zeker geen triviale zaak en het is niet ongebruikelijk dat rond kristallisatieprocessen nog een alchemistische mist hangt.

High-throughput

Crystallics, een 100%-dochter van Avantium, richt zich op het vinden van alle polymorfen van nieuwe geneesmiddelen en de procescondities waaronder die ontstaan. Het bedrijf doet dit voor kleine moleculen in opdracht van de farmaceutische industrie. Van een actief ingrediënt worden binnen vier weken 1152 verschillende kristallisatiecondities getest. Oplosmiddel en/of zoutvormer, temperatuur, concentratie en koeltijd worden in ruime mate gevarieerd. Een gemiddelde stof kan makkelijk tussen de vijf en vijftien verschillende polymorfen vormen. Zaak is ze allemaal te vinden, met bijbehorende kristallisatiecondities, om de meest robuuste en actieve kristalvorm in de fabriek te kunnen maken. Crystallics kan door een zelfontworpen opstelling voor ‘high-throughput’ röntgenpoederdiffractie binnen vier weken de polymorfen in kaart brengen uitgaande van minder dan vijf gram actieve component.

Crystallics is drie jaar geleden ontstaan uit een mislukt avontuur van prof. Jan-Pieter Abrahams uit Leiden. Het verhaal is al­gemeen bekent: Abrahams had een goed plan voor een high-throughput kristallisatieopstelling maar was zo onverstandig om het aan een Amerikaanse gast te vertellen. Tijdens de onderhandelingen met kapitaalverstrekkers bleek dat de Amerikaan een patentaanvraag van Abrahams’ idee had lopen. Avantium heeft vervolgens de naam Crystallics gekocht en Abrahams is het nieuwe bedrijf KeyDP gestart, dat zich gaat richten op eiwitkristallisatie.

Kristallen van een nieuw geneesmiddel gezien door een microscoop.
(Foto Crystallics)

Crystal enigneering

“De zaken gaan goed. We hebben in 2002 onze omzet en het aantal klanten verdubbeld. Belangrijker nog is dat al onze klanten terug zijn gekomen met nieuwe projecten. Dit jaar hopen we deze dubbel/dubbel strategie door te zetten. ”, zegt Tom van Aken, verantwoordelijk voor business development, “het voordeel van onze high-throughput platforms is dat we deze groei vrij gemakkelijk kunnen accommoderen.” Met klanten over de hele wereld reizen de veertien medewerkers van Crystallics heel wat af. Naast aandeelhouders Pfizer en GSK zijn de meeste grote farmaceutische en biotech ondernemingen inmiddels klant geworden van Crystallics.

“Wij gaan niet de concurrentie aan met een R&D-afdeling van een bedrijf, we willen juist een verlengstuk zijn”, zegt Arjen van Langevelde, de kristallisatie-expert van Crystallics. “Klanten komen naar ons toe voor de snelheid en zorgvuldigheid van onze screens, wij kunnen hen toegang bieden tot de allernieuwste technologie en kennis op het gebied van kristallisatie”. “Een volgende stap zou zijn ‘crystal engineering’. Uitgaande van een set gewenste eigenschappen van het kristal modificeer je de actieve component, door er bijvoorbeeld een zijgroepje aan te hangen, zodanig dat je goed uitkomt.” Gezien de mysteries rond kristallisatieprocessen is dat voorlopig nog toekomstmuziek. De ontwikkeling richt zich nu vooral op het opschalen. In samenwerking met Mettler Toledo zijn 50 ml vaatjes omgebouwd en voorzien van probes die temperatuur, deeltjesgrootte en –verdeling etcetera meten. Op zoek naar het meest robuuste proces om de meest actieve polymorf te maken.

***Kader***

Polymorfie en patenten

Een molecuul kan op een aantal manieren gestapeld worden in een kristalrooster. De verschillende kristalvormen noemt men polymorfen. Het juiste polymorf bereiden is een zaak van leven en dood voor de farmaceutische industrie.

Zo verloor GlaxoSmithKline binnen drie maanden 3,5 miljard dollar, de helft van haar omzet, toen generieke varianten van de kaskraker Zantac op de markt kwamen. Zantac is een middel tegen maagzweren. Glaxo had een kristalvorm, zeg P1, gepatenteerd. Veel later kwamen de onderzoekers van het concern achter een polymorf, zeg P2, dat beter verwerkbaar was. Glaxo patenteerde natuurlijk P2. Toen het patent op P1 afliep, gingen de fabrikanten van generieke middelen aan de slag om dit te maken. Maar bij het volgen van het patent voor P1 kwamen zij telkens uit op de polymorf P2, die nog onder octrooi viel. Hierop spanden zij een proces aan tegen Glaxo omdat het patent van P1 niet zou deugen. Dit is een heel gevecht geworden in de rechtszalen in Amerika en Europa dat uiteindelijk beslecht is doordat Glaxo een geheel nieuw lab heeft gebouwd waarin nog nooit een experiment gedaan was. In dit zogeheten ‘virgin lab’ waren zij in staat om met het recept voor P1 ook daadwerkelijk P1 te maken. Toen het generieke medicijn op de markt kwam spande Glaxo een rechtszaak aan op grond van het voorkomen van P2 in het product.

Abbott

Dat het niet alleen om geld gaat maar dat een gebrek aan begrip over de verschillende kristalvormen die kunnen ontstaan ook een impact kan hebben op de patiënt, blijkt uit de case van de farmaceut Abbott eind jaren negentig. Een anti-aidsmiddel dat door Abbott op de markt was gebracht bleek opeens niet meer aan de oplosbaarheid- specificatie te voldoen. Van de actieve component in het medicijn Norvir bleek een andere polymorf P2 te bestaan die veel stabieler was en die slecht door het lichaam opgenomen werd met als gevolg dat de dosering, essentieel voor aidspatiënten, niet meer nauwkeurig was. Vorm P2 verspreidde zich als een virus over alle laboratoria en fabrieken waardoor men daar vorm P1 niet meer kreeg gemaakt. 65.000 mensen waren op dat moment van dit product afhankelijk, dus er ontstond paniek. Alleen in Italië was een fabriek die de vorm P1 nog produceerde. Daar is toen een team van wetenschappers en technologen naar toe gestuurd om uit te zoeken wat men daar anders deed. Dat was een kritische fout want twee weken later maakte ook de Italiaanse fabriek alleen maar vorm twee! Alle patiënten moesten overschakelen op een vloeibare vorm, maar dit drankje was zo bitter dat bijna niemand het binnen kon houden. Uiteindelijk heeft Abbott na een gigantische inspanning het fabricageproces toch zo kunnen veranderen dat vorm P1 weer uit de fabriek kwam.