Nieuw licht op eiwitdestructiemechanisme

Ubiquitine-eiwitten worden stuk voor stuk aan andere eiwitten geregen, en niet in één keer als kant-en-klare staart. Dat stellen Raymond Deshaies en Nathan Pierce (Caltech, VS) deze week in Nature.

De ontdekking geeft de richting aan waarin je moet denken als je het ubiquitineringsmechanisme wilt beïnvloeden, wat onder meer nuttig zou kunnen zijn bij de bestrijding van tumoren.

Ubiquitine is een soort ‘label’ voor ongewenste eiwitten. Zodra er aan een eiwit 4 of meer ubiquitinemoleculen hangen, wordt het door het cellulaire destructiemechanisme herkend als slooprijp. Dit concept is al eens goed geweest voor een Nobelprijs.

Bekend was ook al dat er bij de aanhechting van ubiquitine 3 verschillende ubiquitineligase-enzymen betrokken zijn. Maar tot nu toe was onduidelijk of ze de ubiquitineketen opbouwen vanuit het doeleiwit, of dat ze hem eerst volledig assembleren en dan pas aanhechten. Het hele proces verloopt namelijk zó snel dat de details nauwelijks zijn te zien.

Pierce en Deshaies hebben nu een methode bedacht om ‘snapshots’van de reacties te maken in een tempo van 100 plaatjes per seconde. Dat gebeurde met een ‘quench-flow machine’ (fabrikaat Kintek), een apparaat waarmee je een reactie op elk gewenst moment kunt ‘bevriezen’ door haar te smoren in een polymeergel.

Resultaat: de ubiquitinemoleculen worden duidelijk stuk voor stuk gekoppeld.

Het onderzoek maakt ook iets duidelijk ver de manier waarop de drie betrokken enzymen werken, waarom het zo snel gaat en wat precies de stap is die voorkomt dat het nóg sneller gaat. Die laatste stap moet je uiteraard hebben wanneer je in het mechanisme in wilt grijpen.

bron: Caltech