Ons afweersysteem is helemaal niet zo naïef als we ter wereld komen. Recent Leids onderzoek toont aan dat de darmen van foetussen al afweercellen bevatten. Mogelijk kunnen we in de toekomst die vroege afweer beïnvloeden nog voor we geboren worden.

De kilogram bacteriën in onze darmen speelt een cruciale rol in de werking van ons lichaam. Lang is gedacht dat die bacteriën de darmen koloniseren vanaf de geboorte. Tijdens een vaginale bevalling krijgt een baby de eerste reeks bacteriën van zijn moeder binnen. Krijgt hij borstvoeding? Dan volgt de tweede dosis. Die bacteriën sturen het zich ontwikkelende immuunsysteem.

Bij een volwassene zit uiteindelijk 70 % van zijn afweercellen in de darmen, maar zonder darmbacteriën ontwikkelt het immuunsysteem niet. Baby’s die via een keizersnede worden geboren, missen die eerste cruciale dosis microbes en lopen daardoor 20 % meer kans diabetes, allergieën, astma en obesitas te ontwikkelen.

 

Volwassen immuuncellen

Een studie van Leidse onderzoekers onder leiding van hoogleraar Frits Koning die in januari in Nature Immunology verscheen, zet vraagtekens bij de steriele darm vlak voor de geboorte. In een onderzoek bij zeven foetussen zagen zij opvallend veel volwassen immuuncellen in de darmen, met name CD4+ T-cellen. Het gaat om foetussen die zonder medische redenen geaborteerd zijn en gedoneerd aan de wetenschap. Postdoc-onderzoeker Vincent van Unen: ‘Wij kregen de darmpjes en promovendus Na Li isoleerde daar cellen uit. Vervolgens gebruikten wij massacytometrie om aan te tonen welke celtypes aanwezig zijn.’

 

‘De gevonden T-cellen bleken ook al in staat cytokines te produceren’

De onderzoekers vonden naïeve T-cellen, volwassen T-cellen en alle stadia daartussenin. ‘Dat doet vermoeden dat de ontwikkeling van T-cellen in de darmen plaatsvindt’, zegt Van Unen. De gevonden T-cellen bleken ook al in staat tot de productie van cytokines IL-2, IFN-ϒ, IL-4 en granzyme B, die een signaalfunctie hebben in het immuunsysteem. Meer dan de helft van de cellen produceerde TNF, wat doet vermoeden dat de cellen zowel voor als na de geboorte tegen infecties kunnen beschermen.

 

Moederlijke bacteriën

‘Bijzonder is dat de rijping van de cellen waarschijnlijk in de darmen zelf plaatsvindt’, zegt Van Unen. ‘Bij volwassenen komen naïeve afweercellen uit de circulatie naar de plek van de infectie en rijpen daar uit. Wij vermoeden dus dat er antigenen in de darmen van de foetus zitten, waarop de T-cellen reageren.’ De onderzoekers gaan daarbij uit van bacteriën of bacteriële componenten, vermoedelijk afkomstig van de moeder, die in de baarmoeder terechtkomen. Het embryo drinkt het vruchtwater, waardoor de componenten in zijn darm belanden en daar afweercellen tegenkomen. Het zou een veilige manier zijn om het immuunsysteem van het kind alvast voor te bereiden op de buitenwereld, waar het wemelt van de ziekmakers.

Opvallend is dat de afweercellen in de darmen van de zeven foetussen behoorlijk vergelijkbaar waren. ‘We vonden alle verschillende celpopulaties in alle zeven darmen’, zegt Van Unen. ‘Alleen kwantitatief zagen we kleine verschillen. Dat heb ik niet eerder zo sterk gezien.’ Ook de aminozuurvolgorde in het herkenningsgebied van receptoren van de volwassen cellen kwamen sterk overeen. ‘Ik vermoed dat eenzelfde bacteriesoort de afweercellen bij de zeven foetussen dezelfde richting opstuurt.’

In Nature Immunology in februari suggereren wetenschappers Ai Ing Lim, Oliver Harrison en Yasmine Belkaid een tweede mogelijk mechanisme: de aanwezigheid van afweercellen kan ook een reactie kan zijn op microchimerisme, het verschijnsel dat cellen van de moeder de placentabarrière passeren. De afweercellen van de foetus komen in actie omdat ze lichaamsvreemd, niet geërfd materiaal van de moeder detecteren.

Een derde optie is dat de afweercellen van de moeder zelf afkomstig zijn, al acht Van Unen die kans klein. ‘Het gaat om grote aantallen cellen in het darmoppervlak van het embryo. Het lijkt mij onwaarschijnlijk dat die allemaal van de moeder afkomstig zijn.’

 

‘De T-cel-rijping vindt waarschijnlijk plaats in de darmen’

 

Geen schone lei

‘Als het zo is dat het microbioom van de moeder het afweersysteem van het kind beïnvloedt, dan begin je dus niet met een schone lei bij je geboorte’, zegt Van Unen. Dat kan handig zijn, omdat je meteen na je geboorte met grote hoeveelheden microbes in aanraking komt. ‘Maar het kan ook zijn dat je al kwetsbaar bent voor bepaalde allergieën of auto-immuunziektes doordat je T-cellen niet meer naiëf zijn en gestuurd worden door microbes van de moeder. Dat moeten we verder uitzoeken.’

Hoogleraar Jutta van der Werff ten Bosch van de Vrije Universiteit Brussel noemt de studie ‘erg interessant’. ‘Dit is de eerste keer dat is aangetoond dat het immuunsysteem van een foetus helemaal niet zo naïef is als wij denken. We dachten altijd dat een foetus in een steriele omgeving zat en dat het verworven afweersysteem pas in actie hoeft te komen na de geboorte. Dat blijkt niet zo te zijn. De vraag is alleen wat die T-cellen aanzet tot actie.’

Van der Werff vindt het een interessante gedachte dat we mogelijk in de toekomst het immuunsysteem van het kind prenataal kunnen beïnvloeden via de moeder, bijvoorbeeld door probiotica of antibiotica toe te dienen. ‘Maar zover zijn we nog lang niet.’

 

Vergelijkbaar patroon

Vorig jaar doken Zweedse onderzoekers verder in de vroege ontwikkeling van het immuunsysteem. In augustus publiceerden Petter Brodin en collega’s een studie in Cell waarin ze de ontwikkeling van het immuunsysteem van vijftig voldragen en vijftig premature baby’s volgden. De onderzoekers namen bloedsamples bij de geboorte, en in de eerste, vierde en twaalfde week na de geboorte. Baby’s met een afwijkende ontwikkeling van het microbioom in de eerste weken, hadden ook een afwijking van het immuunsysteem. Dit resultaat laat opnieuw zien hoe zeer die twee systemen met elkaar verbonden zijn.

Wat verder opviel, is dat de ontwikkeling van het immuunsysteem van alle baby’s een vergelijkbaar patroon volgde. Net als bij de zeven foetussen in de Leidse studie. De afweer van voldragen en te vroeg geboren kinderen verschilde nog bij de geboorte, maar werd daarna zeer vergelijkbaar. Dat is opvallend, want sommige van de te vroeggeboren kinderen verbleven de hele onderzoeksperiode in het ziekenhuis. ‘Het lijkt erop dat het niet zozeer uitmaakt met wélke antigenen de kinderen in aanraking komen, maar dát ze ermee in aanraking komen’, zegt Van der Werff.

De Zweedse onderzoekers willen vervolgonderzoek doen. In een nieuwe studie willen ze nog meer kinderen tot op latere leeftijd blijven volgen om te kijken wie van hen diabetes, allergieën, astma en ontstekingsziektes ontwikkelt. Want de basis voor die ziektes ontstaat al tijdens de geboorte, en misschien dus wel ver daarvoor.