Bij dieren in winterslaap staan de afbraakprocessen in hun cellen op een laag pitje, waardoor schadelijke moleculen zich ophopen. Voor ons zou dit tot problemen leiden, maar deze winterslapers beschikken over een speciaal mechanisme dat alle rotzooi weer opruimt zodra ze wakker worden. Het geheim achter dit mechanisme lijkt te zitten in de mitochondriën – de energiecentrales van de cel. Stap voor stap worden steeds meer van dit soort mitochondriële geheimen opgehelderd en dat kan ons mogelijk veel opleveren.

‘Het kan voor veel ziekten helpen als we de mitochondriën herstellen of weer op gang brengen’

Guido Krenning

Mitochondriën staan aan de basis van heel veel processen in ons lichaam, zoals de energiehuishouding en het transport van eiwitten. Problemen in de mitochondriën kunnen daardoor tot allerlei ziektes leiden, vertelt Arnaud Vanlander, arts-specialist en hoofd van het laboratorium voor mitochondrieel onderzoek van het Universitair Ziekenhuis Gent. ‘Je ziet dan vaak ziektes die te maken hebben met organen met een grote energiebehoefte, zoals de hersenen, spieren of je hart. Dit noemen we primair mitochondriële ziektes.’

Maar de cellulaire energiefabriekjes lijken ook bij andere ziektes een rol te spelen. Vanlander: ‘Bij ziektes als Alzheimer, Parkinson en kanker is ook de werking van mitochondriën verstoord, maar dit is niet direct de oorzaak van de ziekte.’ Meer begrip van de mitochondriën kan dus nieuwe aanknopingspunten bieden voor het behandelen van verschillende aandoeningen.

Cruciale transportketen

De werking van mitochondriën tijdens de winterslaap was voor Guido Krenning, universitair docent moleculaire biologie aan het Universitair Medisch Centrum Groningen, aanleiding om te zoeken naar een molecuul om dit beschermende mechanisme te vertalen naar de mens. ‘Uit het onderzoek van mijn collega Rob Henning bleek dat het voorkomen van oxidatieve stress de crux was in dit mechanisme’, zegt Krenning. ‘Dus hebben we gezocht naar moleculen die deze stress konden wegvangen, zoals winterslapers dat ook doen.’

Bij veel mitochondriële ziektes ontstaat deze stress vooral door verstoring in de oxidatieve fosforylering; de transportketen van elektronen in de cel die cruciaal is voor de energieproductie. Verstoring van deze keten levert radicalen die schadelijk zijn voor andere mitochondriën en cellen. In zijn onderzoek richtte Krenning zich vooral op de enzymcomplexen die de transportketen goed laten functioneren. ‘We hebben een molecuul gevonden dat in staat is de radicalen weg te vangen en te zorgen dat de enzymen van begin tot eind goed blijven werken.’

‘We zien dat de belangrijkste klachten bij patiënten stoppen en zelfs langdurig bestaande klachten afnemen’

Jan Smeitink

Dit molecuul – werktitel: Sul-238 – ontwikkelt Krenning verder in het bedrijf Sulfateq, waar hij chief scientific officer is. Ze richten zich nu eerst op een toepassing voor Alzheimer en hopen dit jaar een klinische fase 2 studie te starten. Krenning heeft hoge verwachtingen voor Sul-238. ‘Omdat mitochondriën zo’n essentiële rol spelen in ons lichaam, kan het voor veel ziektes helpen als we ze herstellen of weer op gang te brengen. Daarom denken we dat ons medicijn uiteindelijk niet alleen zal helpen bij Alzheimer, maar misschien ook wel bij COPD, hartfalen en nierfalen.’

Redox modulator

Krenning is niet de enige die gelooft in de brede potentie van dit type medicijnen. Zo werkt Jan Smeitink, mede-oprichter en ceo van Khondrion en hoogleraar mitochondriële geneeskunde aan de Radboud Universiteit, al meerdere jaren aan de ontwikkeling van sonlicromanol. ‘Dat werkt op drie manieren. Sonlicromanol is een redox modulator en het zorgt dus dat de enzymen in de transportketen van elektronen goed blijven werken’, vertelt hij. ‘Daarnaast voorkomt het de negatieve gevolgen van mitochondrieel disfunctioneren: celdood en ontsteking.’

Khondrion heeft het kandidaat-medicijn uitvoerig getest in patiënten met de meest voorkomende primaire mitochondriële aandoening, die een specifieke mutatie in hun mitochondrieel DNA hebben. Smeitink: ‘We hebben de eerste klinische fases inmiddels afgerond en gepubliceerd, en zien dat sonlicromanol de verslechtering van de belangrijkste klachten bij patiënten stopt en zelfs langdurig bestaande klachten laat afnemen.’

‘Ik zie nog geen bewijs dat we zulke wondermedicijnen kunnen maken’

Arnaud Vanlander

Het bedrijf is nu volop bezig met de voorbereidingen voor een fase 3 klinische studie, en ze verwachten het medicijn in 2028 op de markt te kunnen brengen. En op basis van de resultaten ziet Smeitink ook nog meer toepassingen. ‘Ik denk dat dit werkingsmechanisme ook zou kunnen werken in ziektes zoals het Leigh syndroom [een ernstige stofwisselingsziekte die de hersencellen aantast, red.] en een aantal secundaire mitochondriële ziekten.’

Radicalen afvangen

Sul-238 en sonlicromanol zijn slechts twee voorbeelden van een hele reeks nieuwe medicijnen en technieken die de afgelopen jaren zijn ontwikkeld om mitochondriële problemen aan te pakken. ‘Je ziet veel antioxidanten die zuurstofradicalen afvangen, of medicijnen die de aanmaak van mitochondriën aanzwengelen’, vertelt Vanlander. ‘En er zijn ook therapieën waarbij je de bouwstenen van mitochondrieel DNA inneemt als medicijn.’ Er wordt zelfs gewerkt aan zogenoemde mitochondriële transplantatie, vertelt Vanlander: ‘Je isoleert dan gezonde mitochondriën, concentreert ze en spuit dit in het zieke orgaan van de patiënt.’ Deze methode is vooralsnog zeer experimenteel, en nog niet klinisch toepasbaar. ‘We moeten nog ontdekken hoeveel effect dit heeft, en hoe lang dit effect aanhoudt, voor we het echt in patiënten kunnen gaan testen.’

Ondanks al deze vernieuwende ontwikkelingen zijn er ook nog veel ziektebeelden die in de kou staan. ‘Mitochondriën zijn betrokken bij zo veel verschillende processen, dat maakt het soms lastig om oorzaak en gevolg van elkaar te onderscheiden’, zegt Vanlander. ‘Zo is het niet altijd eenvoudig om voor individuele patiënten aan te tonen dat mitochondriën het probleem zijn dat leidt tot hun ziektebeeld. Er is immers niet één bepaalde test die sluitend bewijs kan leveren voor de aanwezigheid van een mitochondriële aandoening. Bovendien kan eenzelfde genetische fout bij verschillende mensen voor hele andere symptomen zorgen. Er zijn dus ook nog veel fundamentele vragen die we moeten beantwoorden.’

Breed inzetbaar?

Vanlander is dan ook minder optimistisch over de brede inzetbaarheid van deze mitochondriële therapieën. ‘Er zullen medicijnen ontwikkeld worden die voor bepaalde ziektes zeker helpen. Maar ik ben minder overtuigd dat deze medicijnen ook breed inzetbaar zijn voor andere aandoeningen, omdat we van veel ziektes nog niet begrijpen hoe alles in detail verloopt. En dan zouden we verwachten dat medicijnen die de aanmaak van mitochondriën aanzwengelen of antioxidanten die we nu al gebruiken voor een bredere groep effect hebben, en dat is niet het geval. Dus ik zie nog geen bewijs dat we zulke wondermedicijnen kunnen maken.’

De hier geïnterviewde onderzoekers zijn het er wel over eens dat meer onderzoek naar mitochondriën nieuwe, therapeutisch relevante, inzichten kan geven. ‘We hebben al veel kennis over mitochondriën, maar we kunnen ook nog steeds veel leren’, zegt Smeitink. ‘Ze zijn bij zo veel verschillende processen betrokken, dat alle beetjes kennis al een grote impact kunnen hebben.’

Volgens Krenning bieden deze inzichten misschien niet een oplossing voor alle ziektes, maar kunnen ze wel bijdragen aan de behandeling. ‘Ingrijpen bij mitochondriële problemen zou op zijn minst kunnen helpen om verslechtering van symptomen te remmen of te stoppen. En dat kan voor veel patiënten al enorm helpen. Wat er daarnaast nog allemaal mogelijk is, zal moeten blijken.’