Gentherapie tegen duchenne en andere erfelijke spierziektes wordt een stuk effectiever dankzij een ‘moleculaire turbomotor’ die de ingebrachte genen harder laat werken. Bij muizen lukt het al, melden Thierry VandenDriessche, Marinee Chuah en collega’s van de Vrije Universiteit Brussel in Nature Communications.

Die turbo is een cis-regulatory module (CRM), een DNA-fragment van een paar honderd basenparen dat in de buurt van het eigenlijke gen zit en diverse transcriptiefactoren kan binden. Die bepalen in welke mate het gen kan worden afgelezen. Zo’n CRM stuurt dat gen overigens niet rechtstreeks aan maar via een promotor, een ander DNA-fragment dat tussen CRM en gen in zit.

De vervangende genen, die je bij gentherapie inbrengt, komen in principe overal in het lichaam terecht. Om te zorgen dat ze alleen aanslaan in het spierweefsel werken moet je er een spierspecifieke CRM aan koppelen die reageert op transcriptiefactoren die uitsluitend dáár voorkomen. Het defecte gen dat je zo vervangt, werkt trouwens ook zo.

Het volgende punt is dat je de genen verpakt in een gemodificeerde virusmantel en dat je daarvan slechts een beperkt aantal exemplaren kunt inspuiten, omdat je anders de kans loopt dat het immuunsysteem het merkt. Als de CRM die niet in de hoogst mogelijke stand zet, heb je een grote kans dat het effect verwaarloosbaar is.

In Brussel hebben ze nu zeven van zulke CRM’s gevonden via datamining. Kort samengevat lieten ze een computeralgoritme het gehele menselijke genoom doorzoeken naar CRM-achtige sequenties in de buurt van genen, waarvan bekend is dat ze in de spieren zeer actief zijn.

Die zeven CRM’s binden een selectie van in totaal zeven verschillende transcriptiefactoren, telkens in een andere volgorde. Dat hun DNA-sequentie in de loop der evolutie vrij constant is gebleven, doet vermoeden dat de natuur er een bedoeling mee heeft.

Vervolgens hebben de onderzoekers zes van die CRM’s een voor een ingespoten bij muizen, gekoppeld aan een eveneens spierspecifieke promotor genaamd Des en een gen voor lichtgevend luciferase-eiwit. Het veroorzaakte inderdaad lichteffecten in diverse vormen van spierweefsel, inclusief de hartspier; bij een ervan was de luciferaseproductie zelfs een paar honderd keer hoger dan wanneer je hem wegliet. Andere weefsels gaven vrijwel geen licht.

Met die laatste CRM, werktitel Sk-CRM4, is verder geëxperimenteerd op gemodificeerde muizen met een vorm van menselijke duchenne. Dit keer werden sk-CRM4 en Des gekoppeld aan een gen voor ’microdystrofine’, een uitgeklede vorm van het dystrofine-eiwit (zie de afbeelding) waar duchennepatiënten te weinig van aanmaken. Het complete dystrofinegen past niet in zo’n virusmantel, vandaar. Inderdaad gingen de spierfuncties van de muizen er merkbaar op vooruit, al was de toename van de eiwitproductie niet zo groot als bij luciferase.

In Brussel spreken ze van een doorbraak. Vergeleken met eerdere trial and error-achtigepogingen tot gentherapie met opgevoerde promotors, is het effect van de computationally designed combinatie van Sk-CRM4 en Des spectaculair te noemen. Over uitproberen op mensen wordt echter nog niets hardop gezegd.

bron: VUB