De wetenschap weet inmiddels veel van het tumorsuppressor-gen p53, maar die kennis omzetten in een effectieve kankertherapie blijft een uitdaging. Dat p53 een immunologische rol blijkt te spelen bij uitzaaiingen, biedt nieuwe aanknopingspunten.

P53 is al jaren een terugkerende afkorting in het kankeronderzoek. Het eiwit vervult een cruciale schakelfunctie in hoe een cel op DNA-schade reageert. Dat leidt normaal gesproken tot het stopzetten van de deling om reparatie een kans te geven. Of het is de eerste stap naar apoptose, bekend als ‘geprogrammeerde celdood’. Logisch dus dat als p53 gemuteerd is, deze genoombewaking niet meer goed werkt en in ongeveer de helft van de tumoren p53-mutaties te vinden zijn.

‘P53 is een soort gatekeeper van onze cellen’, zegt tumorimmunoloog Karin de Visser. ‘Daarom kun je kanker ontwikkelen als p53 defect raakt: je genoom wordt instabieler, waardoor je kans krijgt op extra mutaties, die uiteindelijk leiden tot tumorgroei. Zonder p53 deelt een cel gewoon door.’ De Visser werkt bij het Nederlands Kanker Instituut in Amsterdam en probeert de relatie tussen het afweersysteem en uitzaaiingen te doorgronden. Mutaties in p53 in kankercellen doen namelijk nog meer: hun invloed reikt tot in het immuunsysteem, blijkt uit een recente Nature-publicatie van de groep van De Visser. ‘Het immuunsysteem is een beetje een tweesnijdend zwaard, dat een positieve én negatieve rol kan spelen in de tumorontwikkeling en kankertherapie’, zegt ze. ‘Je kunt het afweersysteem stimuleren met immuuntherapie, maar bij veel kankerpatiënten is een soort chronische ontstekingsreactie te zien, die de T-cellen onderdrukt die normaalgesproken actie tegen tumorcellen kunnen ondernemen.’

Wnt-signaalroute

In 2015 publiceerde De Visser tevens in Nature dat in muismodellen neutrofielen, een type afweercel dat normaal betrokken is bij het opruimen van indringers, het uitzaaiingsgedrag van borstkanker stimuleren door het remmen van T-cellen. Iets vergelijkbaars is te zien bij kankerpatiënten: de groep met veel neutrofielen in hun bloed hebben vaker uitzaaiingen.

De Visser: ‘Wij wilden weten: wat bepaalt die neutrofielenaantallen bij borsttumor­patiënten? In screening van muismodellen met verschillende types borstkanker zagen we hetzelfde verschijnsel: sommige borsttumoren mobiliseerden veel neutrofielen in het bloed, andere borsttumoren in mindere mate. Toen zijn we naar de genetische kenmerken van deze verschillende tumoren gaan kijken. Daaruit bleek dat muizen met tumoren die geen p53 meer maken, juist veel neutrofielen in hun bloed hebben.’

De p53-status bepaalt dus of een borsttumor neutrofielen mobiliseert. Die communicatie verloopt via de zogenoemde Wnt-signaalroute. Visser: ‘Dat is voor ons handig om te weten, want het is waarschijnlijk makkelijker om Wnt bij te sturen, dan in te grijpen op p53. Als p53 echt afwezig is, is het moeilijk om het eiwit weer terug te brengen met bijvoorbeeld gentherapie. Maar als we beter begrijpen hoe de communicatie tussen een tumor met p53-mutaties en immuunsysteem verloopt, kunnen we daar misschien wel iets therapeutisch aan doen, om de afweer weer in balans te brengen om uitzaaiingen tegen te gaan.’

Volgens De Visser betekent dat mogelijk een aanvullende behandeling, die bovenop chemo- of immuuntherapie interessant zou kunnen zijn. ‘Wnt-remmers worden op dit moment getest in mensen met darmkanker waar de tumorgroei direct afhankelijk is van Wnt. Dat onderzoek zijn we aan het volgen, ook om te zien wat de eventuele bijwerkingen zijn. Mogelijk kan dat aanknopingspunten leveren voor een therapie tegen het uitzaaien van p53-deficiënte tumoren, maar daarvoor is nog veel aanvullend onderzoek nodig. Wij kijken op dit moment naar onderliggende mechanismen in modelsystemen.’

De Visser heeft in haar onderzoek gekeken naar tumoren die het complete p53-eiwit missen. Maar de variatie in p53-mutaties is veel groter. Sommige mutante p53-eiwitten krijgen een subtiel andere functie, en mogelijk ‘praten’ zulke tumoren met een ander signaal met het immuunsysteem. ‘Dat gaan wij met een recent verkregen Vici-grant uitzoeken, daarover zijn nog veel vragen te beantwoorden’, meent De Visser.

Waakfunctie terug

P53-mutaties worden ook veelvuldig gezien in longkanker, vertelt experimenteel oncoloog Christophe Deben, werkzaam aan de Universiteit van Antwerpen. Met 80 % is non-small cell lung cancer veruit de belangrijkste vorm van longkanker en in 40 % van de gevallen spelen mutaties in p53 een rol. Deben: ‘Die patiënten hebben vaak een slechtere prognose doordat ze minder goed reageren op conventionele therapieën.’ Hij promoveerde in 2016 op onderzoek waarin op verschillende manieren werd geprobeerd om in tumorcellen inactief p53 te reactiveren. De gedachte daarachter is dat met een normale aanwezigheid van p53 ook de waakfunctie over het genoom terugkeert, en tumorcellen stoppen met delen, of zelfs richting apoptose worden gestuurd. Deben gebruikte daarbij experimentele stoffen die momenteel in klinische trials worden beproefd: Nutlin-3a en APR-246.

De experimentele stof APR-246 kan bijvoorbeeld door binding aan p53 de conformatie van het gemuteerde eiwit veranderen, waardoor de normale functie terugkeert. Dat is althans de biochemische theorie, want na experimenten met cellen heeft Deben veel vraagtekens bij dat veronderstelde mechanisme. ‘Van dat specifieke effect op p53 heb ik niet veel gemerkt. APR-246 lijkt vooral de afweer van de tumorcel tegen oxidatieve stress te hinderen, door het systeem rond de antioxidant glutathion te verstoren. Het anti-tumoreffect van APR-246 lijkt dus eerder een neveneffect, dan een gevolg van het reactiveren van p53.’

Nutlin-3a grijpt in op een van de eiwitten, MDM2, die p53 reguleren. In sommige tumoren is MDM2 zo actief dat p53 inactief is, met alle gevolgen van dien. Met Nutlin-3a kan dat proces worden omgekeerd en in combinatie met chemotherapie leidt dat tot sterfte van tumorcellen. Dat is op zich een goed resultaat, maar doordat regulatie van p53 een cruciale rol speelt in alle gezonde cellen, zijn er bijwerkingen. Dat zien artsen bijvoorbeeld in trials met kankerpatiënten die regelmatig problemen krijgen met afwijkende bloedwaarden en te lage aantallen afweercellen. Bovendien zien onderzoekers in het lab bij langdurige blootstelling resistente tumorcellen ontstaan die mutaties in p53 verwerven.

Volgens Deben is er zeker een kans om voor een groep specifieke tumormutaties een middel te ontwikkelen dat p53 kan reactiveren, als aanvullende therapie. ‘Maar er zijn zeer veel verschillende mutaties, die je zeker niet met één en hetzelfde molecuul kunt reactiveren. Bovendien is reactivatie van natuurlijke processen in een cel toch vaak lastiger dan pathways remmen of helemaal stilleggen.’

Deben ziet meer in het vinden van de achilleshiel van tumoren met mutaties in p53, een strategie die hij nu in zijn onderzoek uitwerkt. ‘De vraag is of mutant p53 tumoren bepaalde gevoeligheden hebben die je kunt uitbuiten, zoals gevoeligheid voor oxidatieve stress. Als je dan de aanmaak van antioxidanten remt, kun je de tumorcel meer schade toebrengen. Je gebruikt p53 dan meer als een biomarker, dan als een echt doelwit voor een nieuwe therapie.’