Een interview met de markante Nobelprijswinnaar Kary Mullis. Is de uitvinder van PCR bezig met zijn volgende doorbraak?

“I like to meet this Mullis guy and buy him a cocktail”, zei een man op tv die vijftien jaar ten onrechte in Amerika in de gevangenis had gezeten. Een DNA-test had zojuist zijn onschuld aangetoond. De Polymerase Chain Reaction (PCR), die het mogelijk maakt onbeperkte hoeveelheden DNA te maken uitgaande van een minuscule hoeveelheid bronmateriaal, is een van de meest gebruikte technieken in de life sciences. De mooiste visualisatie van de methode is te zien in de film Jurassic Park. PCR leverde de uitvinder Kary Mullis (60) de Nobelprijs op in 1993.

Mullis was een van de sprekers eind april op het congres in Brussel ‘Life, a Nobel story’. Met een grimas op zijn gezicht en een in bochten gewrongen lichaam vertelde Mullis op een hilarische manier over zijn jeugd in de wat saaie Amerikaanse staat South Carolina. Zijn obsessie was toen het bouwen van de perfecte raket. Hiervoor bereidde de jonge Kary zijn eigen raketbrandstof. Raketbrandstof is een vaste stof die bij voldoende hoge temperatuur met de juiste snelheid direct over gaat in een gas. Hij ontdekte dat de juiste combinatie van kaliumnitraat en suiker, langzaam gesmolten boven een kolenstoof en voorzichtig gegoten in een stalen buis, de beste resultaten opleverde. Maar ook de raketmond ontwierp Mullis zelf. Kary en zijn vriendjes waren in staat een kikker anderhalve kilometer in de hoogte te schieten en weer levend op aarde te laten landen. “That was a mighty sophisticated rocket”, kijkt Mullis er nu op terug. Of de piloot die bezig was zijn vliegtuig aan de grond te zetten op de lokale luchthaven toen een raket voorbijkwam zo blij was met Kary’s geknutsel valt te betwijfelen.

De anekdote is typerend voor Mullis. Hij heeft weinig op met abstracties maar gebruikt graag de eigen zintuigen om vanuit een mechanisch beeld nieuwe vindingen te doen in een onconventionele setting. Het eerste artikel dat Mullis op zijn 24e publiceerde in Nature ging over tijdsomkering in de kosmologie, maar Mullis had zijn hart al verpand aan de moleculaire biologie. “Biochemie is een prachtig terrein om te spelen. Het gaat over dingen die je goed kunt visualiseren. Alleen lading is lastig en spooky. Wat is het eigenlijk precies?”

Na zijn promotie probeerde Mullis korte tijd om als schrijver zijn geld te verdienen maar in zijn eigen woorden was hij “veel te jong. Ik wist toen nog niet genoeg van tragedie en mijn karakters waren tweedimensionaal.”

 

Eureka

In de herfst van 1979 kwam Mullis in dienst van de biotech-startup Cetus. Tijdens een nachtelijk rit door de bergen van Californië, vier jaar later, had Mullis zijn eureka-moment. In een flits zag hij voor zich wat later PCR zou worden. Neem een stuk dubbelstrengs DNA, verwarm dit zodat de waterstofbruggen worden verbroken. Het DNA valt uiteen in twee strengen. Voeg de vier nucleotiden toe waaruit het DNA is opgebouwd en verlaag de temperatuur. Gebruik het polymerase-enzym van een bacterie die in heet water leeft om de aangehechte nucleotiden op de twee strengen onderling te verbinden en voilà je bent in bezit van twee strengen identiek DNA. Herhaal de procedure totdat je de gewenste hoeveelheid DNA in handen hebt. Of zoals Mullis het ooit verwoordde: “Iedereen binnen het DNA-onderzoek was op zoek naar een naald in een hooiberg, dus ik vogelde uit hoe je een hooiberg in een stapel naalden verandert.”

 

Terrorisme

Tegenwoordig werkt Mullis vanaf zijn huis aan het strand van Newport in Californië. Hij heeft uitgebreide contacten met verschillende laboratoria waar zijn ideeën worden uitgevoerd. Op de persoonlijke website van Mullis staat een ruime en gevarieerde boekenlijst. “De lijst is niet zo lang hoor, ik heb inmiddels veel meer gelezen. Maar de jongen die voor mij de site bijhoudt wil daar geen geld voor en ik wil hem dus niet te veel lastigvallen. Ik lees continu, zeg minstens acht uur per dag. Het heeft me zo’n twee jaar gekost om, zeg maar, een expert te worden op het gebied van immunologie. Het vakgebied is geëxplodeerd. Door het ophelderen van het menselijk genoom zijn nu alle eiwitten bekend. Maar we begrijpen er eigenlijk nog niet veel van.”

Volgens Mullis is het immuunsysteem “good at killing stuff, not in knowing what to kill.” Hij wil het een handje helpen om infectieziekten en terroristische aanslagen op te vangen. “Zelfs als we het plots allemaal onderling kunnen vinden op deze planeet en ophouden elkaar naar het leven te staan, dan nog hebben we zoiets nodig. Het influenzavirus bijvoorbeeld heeft tientallen miljoenen mensen het leven gekost tijdens de epidemie van de Spaanse Griep in 1918. We hebben in de tussentijd niet genoeg geleerd om dat te voorkomen.”

Op de opmerking dat het toch opvallend is dat hij vrijwel zijn gehele actieve loopbaan buiten de universiteit heeft doorgebracht, antwoordt Mullis: “Ja, dit is voor mij de ideale situatie. Ik ben aan geen enkel instituut verbonden. Ik werk thuis en heb de overheid zover gekregen mij geld voor mijn onderzoek te geven. Maar het kan eigenlijk ook niet anders. Ik heb specialisten uit zoveel verschillende vakgebieden nodig, immunologen, experts op het gebied van allerlei ziekten, proefdierdeskundigen, et cetera.”

 

Revolutie

Mullis wil het immuunsysteem ‘chemisch programmeren’, zoals hij dat noemt. “Niemand zit achter de knoppen van het immuunsysteem in ons lichaam. Het is alsof onze hersenen gehomogeniseerd zijn en gelijk verdeeld over ons lichaam. Door de evolutie is het systeem afgestemd op onze omgeving. Van de meeste beestjes die ons aanvallen weten we niet eens de naam, want ons immuunsysteem werkt. Pas als het systeem hapert of tekortschiet spreken we van pathogenen. Nu, in de 21^e eeuw, kunnen we wellicht het immuunsysteem een beetje ‘tweaken’.”

Wie weet of Mullis bezig is een tweede revolutie te ontketenen? Maar op de vraag hoe het hem lukt elke keer met nieuwe dingen op de proppen te komen antwoordt Mullis: “Ik ben altijd nieuwsgierig én creatief geweest. Mijn nieuwsgierigheid wordt vooral gedreven door vragen als ‘Wie ben ik? Waar ben ik? Welke planeet is dit?’ Maar wat mij nu drijft om al die “big thick fucking annual reviews of immunology” te lezen, “which are not good reading” is om de onderdelen van het immuunsysteem te begrijpen, want die wil ik gebruiken. Je hebt een arsenaal van speeltjes nodig. Ik heb een idee van dit grote ding dat ik wil bouwen, dus heb ik bouwstenen nodig. Hoe het nu echt werkt, creatief zijn, dat kan ik niet goed uitleggen, dat ben ik gewoon. Als jongen al kon ik goed dingen ontwerpen en bouwen. Ik ben geboren om wasmachines uit elkaar te slopen om te kijken hoe ze werken.” l

 

CV

 

1944 Geboren op 28 december,Lenoir, North Carolina

1983 Uitvinding PCR

1993 Nobelprijs scheikunde gedeeld met Michael Roberts voor de bijdragen aan het ontwikkelen van methoden voor DNA-onderzoek

2005 Marktintroductie Altermune tegen infectieziekten?

 

 

***Kader***

AltermuneChemisch programmeerbare immuniteit

Op dit moment is Mullis geheel geobsedeerd door het immuunsysteem. Begin vorig jaar heeft hij een methode gepatenteerd om het systeem te gebruiken om willekeurige pathogenen direct aan te pakken. Mullis gaf als mogelijke doelen de virussen influenza, SARS en anthrax.

Het werkt als volgt. Hecht de virus aan een vaste drager en leid er een populatie relatief korte DNA-moleculen langs. Met behulp van ‘directed evolution’ is het in een paar stappen mogelijk om een DNA-molecuul in handen te krijgen dat met elke gewenste sterkte bindt aan het pathogeen. Helder de basenpaarvolgorde van dit molecuul op en maak met PCR de gewenste hoeveelheid DNA-ketens. Verbind de gevonden moleculen nu met een boodschapper van het immuunsysteem, bijvoorbeeld alfa-galactose (1-3). Het lichaam richt zo een immuunrespons tegen het aangehechte virus. Er is geen sprake van een vaccinatie want als de stof uit het lichaam is verdwenen, na ongeveer acht uur, houdt ook de immuniteit op. Maar dit voorkomt hopelijk juist dat bacteriën resistentie kunnen opbouwen.

Mullis is bijzonder enthousiast over de mogelijkheden van zijn nieuwe techniek, Altermune geheten. Momenteel lopen er proeven met ratten en muizen. Binnen een jaar hoopt Mullis licenties te kunnen verkopen op de techniek. Toestemming van de FDA kan nog een lastige zaak worden omdat medicijnen volgens de richtlijnen van dat bureau ‘goed-gedefinieerd’ moeten zijn.