Kristalstructuur adenosinereceptor onthult onverwachte actieve site

De actieve site van de adenosinereceptor A2A ziet er heel anders uit dan gedacht. Dat blijkt uit een kristalstructuur die Leidse en Amerikaanse wetenschappers hebben gemaakt en geanalyseerd.

De vondst heeft gevolgen voor medicijnontwerpers, omdat de adenosinereceptor het aangrijpingspunt van cafeïne is en een rol speelt bij de ziekte van Parkinson. Bovendien is de receptorklasse waar adenosinereceptor bijhoort, de G-protein coupled receptors erg populair bij farmaceutische bedrijven. “Deze klasse vormt hét aangrijpingspunt voor bijna de helft van de geneesmiddelen die je in de apotheek kunt krijgen”, vertelt prof. Ad IJzerman, een van de auteurs van het artikel.

Tot nu toe was het erg lastig om een kristalstructuur van de adenosinereceptor in handen te krijgen, omdat het membraangebonden eiwit neerslaat in een waterige oplossing. De onderzoekers in La Jolla, Californië, hebben hier nu een trucje op gevonden: zij koppelden een ligand aan de receptor dat wel goed kristalliseert. Dat leverde een kristalstructuur met een resolutie van 2,6 Angstrom op, melden de onderzoekers vandaag in Science.

De structuur legt nu een heel andere actieve site bloot dan van andere receptoren uit dezelfde klasse. Vier sulfidebindingen in het stukje van de receptor aan de buitenkant van de cel zorgen voor een iets andere vorm. Farmaceuten die de adenosine A2A-receptor dus willen blokkeren met hun geneesmiddel, moeten dus terug naar de tekentafel.

Bron: Universiteit Leiden