De systeemchemie ontwikkelt zich hard. Zelf-replicerende moleculen doen aan katalyse, uit-evenwichtsreacties zijn aan elkaar te koppelen in één systeem en coacervaten kunnen vanzelf groeien. Dat belooft alvast veel.

De systeemchemie heet ook wel de derde fase van de ontwikkeling van de chemie. Waar in de eerste fase chemici alleen gericht waren op moleculen maken (covalente chemie) en vervolgens op niet-covalente interacties bestuderen (supramoleculaire chemie), draait het nu allemaal om mengsels van moleculen creëren die tezamen unieke eigenschappen hebben. Met als uiteindelijk doel om synthetisch leven te scheppen.

En dat synthetisch leven komt dit jaar weer een stapje dichterbij. Neem bijvoorbeeld het werk van hoogleraar systeemchemie Sijbren Otto, Universiteit van Groningen, in Nature Catalysis en Nature Chemistry, uitgevoerd in samenwerking met collega Clemens Mayer: ‘We zijn de eerste ter wereld die binnen één systeem moleculen zichzelf volledig laten repliceren, terwijl ze tegelijkertijd ook andere reacties katalyseren.’

Lysines

Even een stapje terug. Een van de voorwaarden voor synthetisch leven is replicatie. En dat kunnen Otto’s moleculen al wat langer. Als bouwsteen dient een benzeen 1,3-dithiol (dus met 2 SH-groepen) waaraan een korte keten van aminozuren (GLKFK, waarbij K voor lysine staat) hangt als ‘staart’. De thiolgroepen kunnen onderling zwavelbruggen vormen en zo ringen maken van een aantal bouwstenen (gewoonlijk zes) met naar buiten stekende staarten. Die zesringen kunnen zichzelf dan weer stapelen tot een soort vezels.

Thioloxidatie, waardoor de zwavelbruggen zich vormen, is een essentiële stap in dit proces. Nu ontdekte Otto’s promovendus Andreas Hussain dat de eerder gevormde vezels een reactie kunnen katalyseren, waarvan het product de oxidatie van thiolen versnelt. Uit experimenten blijkt wat er precies gebeurt. De onderzoekers voegden een substraat toe waarin een FMOC-groep (FMOC staat voor fluorenylmethyloxycarbonylchloride) is gekoppeld aan het aminozuur glycine. FMOC is een bekende beschermingsgroep voor amines.

Otto legt verder uit: ‘De neutrale aminogroepen van de lysines uit de GLKFK-ketens katalyseren de reactie waarbij FMOC-glycine-bindingen worden gebroken. Daardoor komt een alkeen vrij dat op zijn beurt de thioloxidatie versnelt. En door de thioloxidatie ontstaan kleine disulfideringen (drie- en vier-ringen, red.), die je kunt gebruiken om uiteindelijk weer zesringen te maken en vervolgens vezels.’ In samenwerking met, inmiddels postdoc, Guillermo Monreal Santiago ontdekte Otto dat het gebruik van een fotokatalytische cofactor ook in staat is de thioloxidatie te katalyseren.

Diffusiekoppeling

Otto ziet zijn systeem als een vorm van ‘protometabolisme’. Voor echt metabolisme is namelijk nog meer nodig. Het belangrijkste is dat het systeem uit evenwicht moet zijn. ‘In een instabiel systeem zit potentiële energie waarmee je kunt werken, zoals bepaalde producten maken op zeer efficiënte wijze’, stelt Leonard Prins, hoogleraar organische chemie aan de universiteit van Padova. ‘Alle levende systemen zijn dus uit evenwicht.’

Er is wel een constante stroom aan energie nodig om die niet-evenwichtssituatie te behouden. En om die constante stroom om te zetten in een permanente niet-evenwichtssituatie is kinetische asymmetrie vereist. Prins en zijn onderzoeksgroep hebben dit concept eerder dit jaar op macroscopisch niveau laten zien in een hydrogel. ‘De gel bevat azobenzeenmoleculen’, vertelt Prins. ‘Die veranderen van configuratie als je ze met licht bestraalt: van de stabiele trans-vorm naar de instabiele cis-vorm. Door de hydrogel lokaal te bestralen, krijg je concentratiegradiënten, want de cis-moleculen diffunderen naar de rest van de gel – waar geen licht is – en veranderen daar in de transvorm.’

Dit is op zich niet heel nieuw. Maar nu hebben Prins en collega’s die reactie gekoppeld aan een tweede proces. Er zitten nu ook katalytisch actieve nanodeeltjes in de hydrogel die een substraat (een fosfodiëster) helpen omzetten naar een product. ‘De transmoleculen binden aan de nanodeeltjes en remmen daarmee de reactie’, zegt Prins. ‘Als we nu het centrum van de hydrogel met licht bestralen, verandert de transvorm daar in de cis-vorm en laten de nanodeeltjes de moleculen los. Dan is er dus geen inhibitie meer en krijg je katalyse. Bij continue lichtbestraling heb je constante diffusie van azobenzeen. Tegelijkertijd is er diffusie van het substraat naar het katalytisch geactiveerde centrum van de gel en het product naar de rest van de gel. Dankzij die diffusiekoppeling verloopt de omzetting van substraat naar product met een hogere efficiëntie.’

Nu nog gebruik je licht als energie om de niet-evenwichtssituatie aan de gang te houden. Maar het uiteindelijke doel van Prins is om een energierijk molecuul te gebruiken, net zoals ATP in levende cellen.

Druppels

Vooralsnog vinden repliceren, katalyseren en uit evenwicht zijn plaats in een afgesloten bekerglas. Maar uiteindelijk is het de bedoeling dat een ‘levend’ synthetisch systeem wordt afgescheiden van de buitenwereld: ‘compartimentalisatie’. ‘Dit is belangrijk, want de cel kan dan zelf kiezen welke moleculen hij gebruikt en welke hij uitscheidt’, verklaart Evan Spruijt, universitair docent fysisch-organische chemie aan de Radboud Universiteit.

Zo’n synthetisch compartiment kun je op verschillende manieren maken. Sommige onderzoeksgroepen gebruiken liposomen; bolletjes met een membraanlaagje. Spruijt werkt aan coacervaten. ‘Dat zijn druppeltjes die ontstaan bij de gratie van fasescheiding’, legt hij uit. ‘Denk aan water en olie; als je die bij elkaar doet en dan schudt, krijg je kleine druppels. Wij maken coacervaten door negatief geladen ATP gekoppeld aan een positief geladen peptide te gebruiken in water. Door de tegenstelde ladingen krijg je druppels.’

Het is zelfs gelukt die druppels te laten groeien, geeft Spruijt aan. ‘We beginnen met maar een beetje ATP en veel ADP en losse fosfaatgroepen. Vervolgens voegen we een enzym toe dat ADP en fosfaat omzet naar ATP. Er ontstaat steeds meer ATP en daarmee steeds grotere coacervaten.’

Dit werkt allemaal al heel goed, maar volgens Spruijt is het gebruik van enzymen toch wel een beetje valsspelen. ‘Enzymen zijn het product van de evolutie. Als je echt een protocel wilt maken die geloofwaardig is als voorloper van levende cellen, dan gebruik je liever geen enzymen, maar moleculen die het klusje helemaal zelf kunnen klaren.’

Twee systemen

Spruijt ondekte een heel eenvoudig molecuul dat je kunt gebruiken. Het gaat om twee dipeptides met een linker daartussen die bestaat uit zwavelbruggen. Hoe meer dipeptides aan elkaar gelinkt, hoe groter het coacervaat wordt. Inderdaad, net als bij de replicatoren van Otto, is ook hier de vorming van zwavelbruggen van belang. En dus klopte Spruijt aan bij zijn Groningse collega voor een experiment om de twee systemen samen te voegen. ‘Onze hoop is dat je dan aan de ene kant thiolen oxideert voor de vorming van replicatoren en aan de andere kant tegelijkertijd disulfides maakt en daarmee een coacervaat bouwt. De vraag is dan natuurlijk nog wel of die replicatoren dan vervolgens in de druppel worden opgenomen. Dat hopen we binnenkort uit te vinden.’

Dit is ook meteen het leuke aan het vakgebied van de systeemchemie, aldus Spruijt. ‘Nu ontwikkelt iedereen zijn eigen systeem en daarvan leren we natuurlijk ontzettend veel. Maar uiteindelijk moet je voor een synthetische cel al die systemen gaan combineren. Dat gaat allemaal nog heel spannend worden.’