Om te voorspellen of iemand baat heeft bij een bepaald kankermedicijn, moet je naar de uitgeschakelde genen in zijn tumor kijken. Een idee uit 1997 dat nu pas praktisch toepasbaar wordt dankzij de vooruitgang op het gebied van bio-informatica, stellen computerwetenschappers van Tel Aviv University in het tijdschrift Cell.

Dat concept uit 1997 staat bekend als ‘synthetische letaliteit’. Twee genen zijn synthetisch letaal als de cel doodgaat wanneer ze allebei tegelijk uitvallen, terwijl er niets aan de hand is zolang één van de twee actief blijft.

Het idee is dan dat de genetische expressie in tumoren altijd op een aantal punten afwijkt van die in de gezonde cellen er omheen. Zoek dus een gen dat alleen in de tumor uit staat en dat een synthetisch letale partner heeft, leg met medicijnen in het héle lichaam de activiteit van die partner lam en de tumor sterft af terwijl de bijwerkingen in gezond weefsel minimaal zijn.

Het enige probleem was tot nu toe om die synthetisch letale paren te vinden. In een genoom met dik 20.000 genen is dat zoeken naar een speld in een hooiberg.

Eytan Ruppin en Livnat Jerby-Arnon zeggen nu de klus te hebben geklaard. Ze redeneerden dat de uitschakeling van genen in tumoren tamelijk willekeurig verloopt, maar dat het proces letterlijk op dood spoor zit als per ongeluk een synthetisch letaal paar wordt uitgeschakeld. Dus als je twee genen hebt, die je elk afzonderlijk wel eens in uitgeschakelde staat aantreft in een tumor terwijl ze nooit allebei tegelijk uit staan, dan heb je een goede kans dat je een paartje te pakken hebt.

Om dit te laten werken moet je een zo groot mogelijk aantal tumorgenomen naast elkaar leggen, en tdat is precies wat ze in Tel Aviv hebben gedaan, met een zelfbedacht datamining-algoritme dat ze Daisy noemen. Het leverde een synthetische letaliteitskaart op met 2.077 genen, die bij in totaal 2.816 paren betrokken zijn.

Daarnaast vonden ze 3.635 zogeheten SDL-paren, dat staat voor ‘synthetic dosage lethal’en houdt in dat de cel sterft wanneer het ene gen overactief wordt terwijl het tweede uit staat. Hierbij zijn 3.158 genen betrokken.

De auteurs geven toe dat de kaarten nog verre van volmaakt zijn, terwijl het lastig wordt om te checken of al die paren werkelijk sythetisch letaal zijn. Maar ze hebben er een paar laten uitproberen bij het Beatson Institute for Cancer Research in Glasgow en bij het Broad Insitute van Harvard, en de resultaten deden in elk geval vermoeden dat het concept deugt.

Ze denken het ook te gebruiken om nieuwe targets te vinden (dus genen die bij een paar horen en waar nog geen enkel medicijn op inwerkt) of nieuwe toepassingen voor medicijnen die al wél bestaan maar nooit tegen kanker zijn ingezet.

bron: Tel Aviv University