Met af en toe stevig stressen is niets mis volgens Onno Meijer, winnaar van de Galenus Researchprijs. Als het stresshormoon cortisol door chronische stress echter continu inwerkt op duizenden genen is dat wel schadelijk, soms met depressie als gevolg. Zijn eigen stress houdt hij onder controle door in deeltijd te werken. ‘Ik heb een goede niche.’

“Ik pas ervoor om tachtig uur per week te werken. Mijn ambitie is niet om een zo groot mogelijke onderzoeksgroep van de grond te tillen, maar vooral om het effect van het stresshormoon cortisol op de hersenen tot in de puntjes te begrijpen. Mijn kracht is om daarbij slim gebruik te maken van nieuwe inzichten uit andere onderzoeksvelden. Bijvoorbeeld vanuit het kankeronderzoek, dat qua begrip van wat er op moleculair niveau in cellen gebeurt ver voor loopt op het hersenonderzoek”, vertelt de Leidse hersenonderzoeker Onno Meijer (41).

Zelf heeft hij nog nooit een DNA-chip aangeraakt, maar hij gebruikt wel kennis van grootschalige screens uit de literatuur. “Met die aanpak heb ik een goede niche gecreëerd. Die geeft me de kans om te ontsnappen aan de ratrace die wetenschap vaak is. Er zijn niet veel andere onderzoekers die interessante, recent ontdekte moleculen oppikken uit de literatuur over regulatie van genexpressie, en die vervolgens experimenteel de rol in de hersenen van die moleculen onderzoeken.”

Deze zomer ontving de Leidenaar de Galenus Researchprijs en daarmee het predikaat ‘jonge, veelbelovende onderzoeker’. En uit Amerika ontving hij de Independent Investigator Award van de NARSAD, een fonds dat geld inzamelt voor onderzoek naar hersenziektes. De Young Investigator Award van de Amerikaanse Alliance for Schizophrenia and Depression had hij al op zak. En van NWO kreeg hij in 2002 een Vidi-subsidie. De grootste persoonsgebonden subsidie van NWO, de Vici-subsidie, hoopt hij nog te krijgen. “De aanvraag daarvoor moet ik nog schrijven.”

Hoe sleep je al die prijzen in de wacht?

“Ik kies er bewust voor om niet achter elke nieuwe ontwikkeling aan te hollen, maar om één systeem heel goed te begrijpen. Verder is het belangrijk je eigen aanpak te kiezen. Als je bijvoorbeeld voor een Vidi-subsidie de ideeën van je baas presenteert, prikt de commissie daar in een interview zo doorheen.

Ik ben in de VS als postdoc begonnen om literatuur uit het kankeronderzoek te lezen. Daarbij raakte ik ervan overtuigd dat, net als bij allerlei receptoren in tumoren, de werking van de hersenreceptoren uit mijn promotieonderzoek ook zouden worden beïnvloed door coregulerende eiwitten. Vervolgens ben ik als eerste ter wereld het effect van deze coregulatoren op stressgerelateerde receptoren in de hersenen gaan onderzoeken. Met deze werkwijze ben ik nooit de eerste die een nieuw eiwit ontdekt, maar ontdek ik wel vaak als eerste nieuwe functies.”

Werk je altijd al vier dagen per week of pas sinds je vader bent?

“Al sinds het tweede jaar van mijn promotieonderzoek werk ik vier dagen. Alleen in de VS mocht het niet en hoefde het ook niet. Ik werk nog wel eens wat thuis op vrijdag, maar ik werk al jaren nauwelijks meer in het weekend, zoals veel onderzoekers die fulltime werken wel doen.

Ik begon met parttime werken omdat ik naast mijn onderzoek klarinet speelde in allerlei clubjes. Sinds twee jaar is mijn vrije dag een papadag.”

Kun je zo carrière maken in de wetenschap?

“Welke prijs ik voor deze keuze betaal, weet ik nog niet. Misschien kom ik niet verder dan universitair docent en word ik nooit hoogleraar, maar dat zij dan zo. Ik heb ook geen haast om tien promovendi onder me te krijgen. Ik blijf graag dicht bij het onderzoek en ben nu prima tevreden met twee promovendi en twee analisten. Daar heb ik als begeleider al mijn handen aan vol.”

Is stressgevoeligheid erfelijk bepaald?

“Deels. Zij wordt beïnvloed door honderden genen. Twee hormonen, adrenaline en cortisol, spelen een hoofdrol. Waar adrenaline als stresshormoon een razendsnel effect heeft dat zich bijvoorbeeld uit in een verhoogde hartslag en zweetplekken, werkt cortisol trager doordat het stressgerelateerde genen aan- en uitschakelt.

Intracellulaire eiwitten werken als receptor voor dit hormoon. Als cortisol deze receptoreiwitten activeert, migreren ze van het cytoplasma naar de kern om daar als transcriptiefactor de vorming van nieuwe enzymen, receptoren en andere eiwitcomplexen te stimuleren of te remmen. Het hormoon valt er gaandeweg het proces ergens af. Niemand weet nog precies waar. Zo beïnvloedt cortisol de toestand van een cel pas op een wat langere termijn van 15 à 20 minuten.”

 

Waarom is stress slecht?

“Even stressen is juist nuttig; het werkt als een motivator om iets voor elkaar te krijgen. Cortisol maakt allerlei organen klaar voor een zo goed mogelijke omgang met stress. Zo versterkt het in de hersenen in stresssituaties bijvoorbeeld het geheugen. Dat komt onder meer doordat cortisol de aanmaak stimuleert van extra receptoren voor neurotransmitters, waardoor je geheugen beter gaat werken. Hierdoor kun je onder druk beter relevante en irrelevante informatie scheiden.

Bij langdurige stress zetten we echter hetzelfde stresssysteem aan. Dat stamt nog uit de tijd dat we jagers waren, en is daarom goed voor het omgaan met redelijk acute stress. Cortisol maakt in de lever suikers vrij die een jager nodig had om in actie te komen. Als je je echter zorgen maakt over je hypotheek, heb je daar niets aan. Bij zulke stress kan het lichaam zijn suikers niet kwijt en wordt het omgezet in vet. Dat heeft mogelijk het metabool syndroom als gevolg en dan gaat het stresssysteem zich dus tegen je keren.”

Hersenen kunnen ook niet tegen een overdaad aan stresshormonen. Waarom niet?

“Hoe chronische stress depressiviteit kan veroorzaken, is lastig te ontrafelen. Het effect van cortisol is namelijk niet eenduidig; het heeft in verschillende delen van de hersenen talloze, en soms zelfs tegengestelde, effecten op de activiteit van honderden genen. Zo is in de hippocampus – het gedeelte van de hersen dat betrokken is bij leren – waarschijnlijk maar een beperkt aantal neuronen betrokken bij het verwerken van informatie die in een stresssituatie belangrijk is. Het effect van cortisol op deze cellen is anders dan op de rest van de neuronen in diezelfde hippocampus.

De cruciale vraag is hoe een en hetzelfde hormoon zo’n divers effect kan hebben. Cortisol en de cortisolreceptoren krijgen daarvoor hulp van coregulatoren, eiwitten die de conformatie en daarmee de werking van de cortisolreceptor als transcriptiefactor beïnvloeden. Van die coregulatoren is in elk celtype een verschillende set aanwezig. Al die coregulerende eiwitten beïnvloeden ieder op hun eigen wijze het effect van stress op een bepaald gen.”

Is al van veel genen bekend of ze actief zijn in de hersenen?

“Ja, van maar liefst twintigduizend genen weten we waar ze in muizenhersenen actief zijn en hoe vaak ze in specifieke hersendelen worden gebruikt. Daarvoor zijn zesduizend muizenhersenen ieder in zo’n vijftig plakjes gesneden door het Allen Institute of Brain Science. Met geld van Paul Allen, een van de oprichters van Microsoft, kon voor zo’n industriële aanpak worden gekozen.

In deze database zie je dat de genen voor de receptoren die ik onderzoek ‘vol’ aanstaan in de hippocampus en dus betrokken zijn bij leren. Logisch, want het is slim te leren van stressvolle situaties. Dat hadden we al verwacht, maar van de meeste genen die in de hippocampus oplichten wisten we dat nog niet.”

De Galenus Researchprijs is een prijs voor geneesmiddelenonderzoek. Gaat jouw onderzoek geneesmiddelen opleveren?

“Het is nog erg vroeg om met onze nieuwe kennis echt geneesmiddelenonderzoek te doen. We begrijpen op moleculair niveau nog te weinig. Met coregulatoren brengt het lichaam verfijning aan op de werking van cortisol. Als een medicijn aangrijpt op de cortisolreceptor, dan weten we nog niet hoe dat medicijn de interacties tussen de cortisolreceptor en al zijn coregulatoren beïnvloedt.

Er zijn overigens al remmers van cortisol als antidepressivum getest, maar dat lijken geen wondermiddelen. Wel succesvol lijken de voorzichtige eerste toepassingen van cortisol zelf als medicijn. Bij mensen met stressvolle herinneringen, bijvoorbeeld uit oorlogssituaties, kun je voorkomen dat deze herinneringen steeds weer terug komen door ze cortisol te geven.”

Zijn hersenen uiteindelijk niet te complex om ze echt te begrijpen?

“Welke moleculen in de hersenen aan het werk zijn, daar krijgen we steeds meer zicht op. Vervolgens ook iets van ‘de ziel’ willen begrijpen is voor mij wel een soort drijfveer, maar de praktijk van alledag is dat je daar heel ver vandaan blijft als hersenonderzoeker. Als je met imaging-technieken zichtbaar maakt welk deel van de hersenen extra actief is bij mensen die zich gelukkig voelen, begrijp je niet veel meer van hoe je gelukkig wordt.”

FEITELIJK

Onno Meijer

• 1991 afgestudeerd in de medische biologie, Universiteit Utrecht
• 1996 promotie in de moleculaire neurobiologie, Universiteit Leiden
• 1997-1998 postdoc op de University of California at San Francisco, VS
• 1998-heden eerst postdoc en later universitair docent bij medische farmacologie, Universiteit Leiden

Bron: C2W life sciences 18, 27 september 2008