Nijmeegse chemici hebben een simpele manier bedacht om het werkzame spiegelbeeld van mefloquine in zuivere vorm in handen te krijgen. Zo kun je de bijwerkingen van dit middel tegen malaria fors verminderen, claimen ze in Angewandte Chemie.

Het mefloquinemolecuul bevat twee stereocentra, bij de koolstofatomen 11 en 12. Er zijn dus vier stereo-isomeren mogelijk. Wat onder de merknaam Lariam wordt verkocht is een ‘racemisch’ mengsel (dus 1:1) van de twee varianten die werken tegen malaria: (+)-(11S, 12R) en (-)-(11R, 12S). Die eerste is het meest effectief terwijl de tweede de meeste bijwerkingen zoals slapeloosheid en depressies veroorzaakt, vanwege een verhoogde affiniteit voor adenosinereceptoren in de hersenen.

Probleem is alleen dat de huidige productieprocessen altijd zo’n mengsel opleveren. En dat er wel mogelijkheden zijn om de spiegelbeelden (‘enantiomeren’) te scheiden, maar dat je dan minstens de helft van je mefloquine moet weggooien wegens fout gespiegeld. De rest wordt zo te duur om nog tegen alternatieve malariamedicijnen op te concurreren.

De uitdaging is dus tweeledig: met mengsel scheiden én de foute helft spiegelen.

In principe kun je dit allebei tegelijk voor elkaar krijgen met ‘Viedma ripening’, een proces waar Elias Vlieg en collega’s al een aantal jaren aan werken. Dit werkt alleen wanneer de enantiomeren elk hun eigen, pure kristallen vormen. Door heftig te roeren laat je die kristallen een klein beetje oplossen in een oplosmiddel, waarin de spiegelbeelden in elkaar kunnen overgaan. Grotere kristallen groeien in de praktijk sneller dan kleine. Dus als een van beide kristalvormen in het begin een klein beetje in de meerderheid is, hou je aan het eind allleen die over.

Helaas belanden bij mefloquine (net als bij naar schatting 95 % van alle moleculen) beide enantiomeren door elkaar in het zelfde kristal. Bovendien is het spiegelen in het oplosmiddel een uitdaging omdat je dan al snel ook de overige twee stereo-isomeren weer terugkrijgt.

Vandaar dat promovendus Ton Engwerda probeerde om mefloquine chemisch subtiel te wijzigen, zodat het ene stereocentrum tijdelijk geen stereocentrum meer was en de twee enantiomeren, die het andere stereocentrum genereerde, wél afzonderlijk uitkristalliseerden. Na heel veel proberen lukte dat, in drie reactiestappen.

De resulterende kristallen losten echter te gemakkelijk op om Viedma ripening goed te laten werken. Dus bedachten ze in Nijmegen een aangepaste procedure met twee bekerglazen in plaats van één. Het ene glas bevat het mengsel van spiegelbeeldkristallen, het andere alleen een paar kleine kristalletjes van het gewenste enantiomeer, als kiem. Tussen beide glazen pomp je het opgeloste mefloquinederivaat heen en weer, zodat die kiemen kunnen groeien.

De oogst uit dat tweede glas zet je chemisch weer om in mefloquine, dat dan voor 94 % uit het gewenste (+)-(11S, 12R)-enantiomeer blijkt te bestaan. . De foute kristallen die achterblijven in het eerste glas, laat je helemaal oplossen door het oplosmiddel te verwarmen. Dat levert opnieuw een 1:1-mengsel van beide enantiomeren op. Dat laat je weer uitkristalliseren en je begint opnieuw.

Het heeft Engwerda anderhalf jaar puzzelen gekost maar het bewijs is geleverd dat deze aanpak werkt. De auteurs hopen dat ze toepasbaar is bij een hele reeks andere geneesmiddelen die nu nog noodgedwongen worden geleverd als mengvorm.

bron: Radboud Universiteit, Angewandte Chemie