Binding aan het eiwit cereblon is de voornaamste reden dat thalidomide oftewel Softenon leidt tot onvolgroeide ledematen. Vind een variant op dit molecuul die géén cereblon bindt en je kunt het middel veilig gebruiken, zo suggereren Japanse onderzoekers in Science.

Op de vraag of dat gemodificeerde molecuul nog wel werkzaam zal zijn als geneesmiddel, hebben de Japanners nog even geen antwoord.

Thalidomide werd in de jaren vijftig op de markt gezet als pijnstiller. Het werd tevens op grote schaal voorgeschreven aan zwangere vrouwen teneinde ochtendmisselijkheid te onderdrukken. Na een paar jaar werd echter duidelijk dat het middel teratogene bijwerkingen had. Na de geboorte van meer dan 10.000 kinderen met onvolgroeide ledematen werd Softenon wereldwijd van de markt gehaald.

Sindsdien is echter gebleken dat thalidomide potentie heeft bij de behandeling van lepra en sommige vormen van kanker. De medische wetenschap wil het middel dan ook niet volledig afschrijven, maar helemaal vertrouwen doet men het ook niet.

Probleem is dat tot nu toe niemand wist waaróm thalidomide teratogeen is. Wel was bekend dat slechts één van beide enantiomeren schadelijk was, maar daar had je weinig aan omdat die enantiomeren in het menselijk lichaam in elkaar blijken te kunnen overgaan.

Hiroshi Handa en collega’s hebben nu, kort samengevat, magnetische kraaltjes gecoat met een afgeleide van thalidomide, en die vermengd met een extract van menselijke cellen. Vervolgens visten ze de kraaltjes uit de vloeistof en keken welke eiwitten er aan gebonden waren. Dat leverde het nieuwe inzicht op dat cereblon oftewel CRBN aan thalidomide bindt.

CRBN speelt een rol bij de afbraak van beschadigde eiwitten. Bekend was al dat het bij embryo’s de groei van ledematen beïnvloedt.

Inderdaad blijken zebravis- en kippenembryo’s, waarin het CRBN-gen is uitgeschakeld, dezelfde afwijkingen te vertonen als exemplaren die je thalidomide geeft. Maar dien je ze daarna een gemuteerde versie van CRBN toe die niet aan thalidomide bindt, dan kun je de normale groei alsnog herstellen.

Die laatste procedure is voor menselijke embryo’s uiteraard wat minder geschikt, vandaar dat je het toch in een wijziging van thalidomide zelf zult moeten zoeken. Complicatie daarbij is wel dat de reden, waarom thalidomide werkt als pijnstiller en kankermedicijn, ook nog totaal onduidelijk is.

bron: BBC News, naturenews, C&EN