Publiceren doe je in Nature of Cell. Met minder neemt Charles Zuker geen genoegen. In het afgelopen decennium ontrafelde de Amerikaanse hoogleraar met welke receptoren we zoet, zuur, bitter en umami proeven en haalde hij een streep door de bestaande smaaktheorieën.

“Van promovendi verwacht ik maar één publicatie in vijf jaar”, vertelt de Amerikaanse hoogleraar Charles Zuker vlak voor zijn lezing in Utrecht. “Zo’n publicatie moet een fundamentele bijdrage aan het veld betreffen die interessant is voor een tijdschrift als Nature. Hierdoor werken er in mijn groep alleen maar mensen die supergemotiveerd zijn. Jonge onderzoekers die er niet alles voor over hebben om boven het maaiveld uit te steken, solliciteren niet voor een positie in mijn groep.”

In het Web of Science prijkt zijn naam dan ook op verrassend weinig publicaties. Met een onderzoeksgroep van twintig mensen publiceert hij zelf vaak maar één, twee en maximaal drie artikelen per jaar en in sommige jaren, zoals 2007, zelfs geen enkele. Zijn laatste vijf publicaties staan echter wel allemaal in Nature en Cell.

Zuker maakte naam met de opheldering van de zoet- en de umamireceptor (Cell, 2003), de ontdekking van de bitterreceptoren (Nature, 2005) en de ontrafeling van hoe mensen zuur proeven (Nature, 2006). Voor elk van de smaken zoet, zuur en umami – umami is bekend van de smaakversterker in Chinees eten – heeft de mens slechts één chemische receptor. Alleen bitter vormt een uitzondering: daarvoor gebruiken we er een stuk of dertig.

Elke smaakcel, die slechts receptoren voor één smaaktype bevat, heeft zijn eigen signaalroute naar de hersenen, toonde de hoogleraar van het Howard Hughes Medical Institute met zijn team aan. “Licht kan als suiker smaken als je een lichtreceptor aan de ‘bedrading’ hangt van een cel waar normaal zoetreceptoren aan zitten. Dat elke smaakcel zijn eigen bedrading naar de hersenen heeft, vond ik zelf het meest verassend”, stelt Zuker, die op uitnodiging van de NVBMB, de Nederlandse Vereniging voor Biochemie en Moleculaire Biologie, in Nederland was om als ‘spreker van het jaar’ in Utrecht, Leiden en Groningen een lezing te geven. “En als je de receptor van een ‘zoete’ cel verwijdert en vervangt door een receptor die door bittere stoffen wordt geactiveerd, smaakt bitter ineens zoet.”

Daarmee haalde hij een streep door de bestaande theorie dat elke smaakcel op de tong alle vijf de smaken zou kunnen detecteren en elke smaak via een verschillend signaal, een soort morsecode, over een en dezelfde bedrading naar de hersenen zou sturen.

Wanneer wist je dat je een ruim twintig jaar oude theorie omver ging gooien?

“Ik dacht meteen dat er iets niet klopte toen ik tien jaar geleden over smaakperceptie begon te lezen. Het leek mij niet logisch om aan te nemen dat één smaakcel meerdere smaken tegelijk kan detecteren. Zoet is namelijk goed en bitter kan voor de mens dood betekenen. Veel bittere plan ten bevatten immers toxische bestanddelen. Oftewel, bitter en zoet leveren voor de mens compleet tegengestelde signalen. Het is veel slimmer die signalen te scheiden en niet via dezelfde cel op te vangen en naar de hersenen door te sturen.”

Was er binnen het veld ook al twijfel?

“Nee, alle onderzoekers in het smaakonderzoek waren overtuigd dat ze op de goede weg zaten en ze stonden niet open voor buitenstaanders met een andere mening. Het was een veld vol met wetenschappelijke inteelt. Voor ons als buitenstaanders zagen de vermeende receptoren er echter helemaal niet uit zoals wij ze kenden uit andere onderzoeksgebieden.”

Aanhangers van de oude theorie om krijgen was vast een lastige klus.

“Dat hebben we helemaal niet geprobeerd. Ik had helemaal geen interesse om hen te overtuigen. Het doel van wetenschap is in mijn ogen niet om theorieën onderuit te halen, maar om te bewijzen dat je eigen theorie klopt. Ik doe wetenschap om het onontdekte te ontdekken, niet om te bewijzen dat anderen ongelijk hebben, ook al is dat uiteindelijk wel gebeurd. Ik geloof dat je onbevooroordeeld naar een probleem kunt kijken door verschillende benaderingen te kiezen.”

Hoe kreeg je jouw werk dan toch gepubliceerd?

“Gelukkig hadden we een geschiedenis van goed en degelijk werk. Om in hoog aangeschreven tijdschriften te publiceren, hoefden we de mensen uit het smaakonderzoeksgebied niet te overtuigen, maar alleen goede mensen daarbuiten, oftewel reviewers van tijdschriften als Nature en Cell.”

Mis je geen scoops als je zo weinig publiceert en wacht met het schrijven van een artikel tot alle puzzelstukjes in elkaar vallen?

“Als een andere groep ons voor is met de publicatie van een derde van de puzzel, vind ik dat niet zo’n probleem. Het meer complete verhaal, waarin je de hele puzzel oplost, zal uiteindelijk altijd het belangrijkste blijken te zijn. Daar krijg je de credits – en dus citaties – voor.”

Neem je dan geen groot risico?

“Ik houd ervan om grote risico’s te nemen. Alleen dan kun je ook grote winst halen. Soms heeft een promovendus na drieënhalf jaar nog niets. Dan kies ik er nooit voor om hem op een minder risicovol project te zetten, maar gaan we opnieuw voor een risicovolle aanpak.”

Tellen de bestuurders op jouw instituut geen publicaties?

“Nee, ik hoef alleen de vijf beste in te leveren over de afgelopen vijf jaar. Dus hoef ik er geen zeventien te hebben. Je kunt in vijf jaar ook geen zeventien topartikelen publiceren, is mijn overtuiging. Mijn instituut financiert geen losse projecten, maar geeft geld aan mensen die de vrijheid krijgen om hun droom na te jagen.

Ons doel is mysteries ophelderen, niet zoveel mogelijk publicaties schrijven. Dat vraagt om diepgang en creativiteit. En je moet weten wanneer een verhaal mooi rond, en dus klaar is.”

Je adviseert anderen niet in de val van te snel publiceren te trappen. Dat is makkelijker gezegd dan gedaan.

“Dat is inderdaad moeilijk. Beleidsmakers dwingen onderzoekers vaak om veel te publiceren, maar dat gaat ten koste van de kwaliteit.”

Vorig jaar publiceerde je niets. Is de volgende publicatie wel al in de maak?

“Ja, we hebben recent een CO₂-receptor gevonden en werken nu een verklaring voor het nut hiervan uit. Je verwacht zo’n receptor niet nodig te hebben, want in de evolutie waren er immers geen frisdranken.

Wat er nog meer in het vat zit? Ik verwacht verder dat mensen ook een receptor hebben voor vet en eentje voor metaalsmaak, waarmee je het metaal in je bloed proeft of de kenmerkende smaak van een munt.

Uiteindelijk wil ik uitvinden hoe meerdere smaaksignalen in de hersenen voor een smaakperceptie zorgen. Daarvoor moet je eerst weten hoe de tong aan zijn informatie komt. Nu experimenteren we ook met hoe die informatie in de hersenen terechtkomt en geïnterpreteerd wordt. Dat is verschrikkelijk risicovol onderzoek, maar wel heel opwindend. Het zou arrogant zijn om te zeggen dat we dit probleem gaan oplossen, maar we hopen wel een bijdrage te leveren.”

Smaken verschillen. Hoe komt dat?

“Verschillen kunnen ontstaan door verschillen in de receptoren zelf, die qua aminozuursamenstelling kunnen variëren. Muizen ervaren aspartaam bijvoorbeeld niet als zoet. Verder kan de receptordichtheid per basissmaak per mens verschillen.”

Betekent dat dat zoetekauwen een speciale tong hebben?

“Ik geloof dat hun receptor minder gevoelig is voor suiker en zoetstoffen, waardoor ze er veel meer van nodig hebben voor een goed gevoel.”

Heeft Senomyx, het bedrijf waarvan je in 1999 medeoprichter was, de zoetekauwen wat te bieden?

“Senomyx zoekt naar stoffen die de smaak van suiker versterken in plaats van nabootsen. Suiker nabootsen via kunstmatige zoetstoffen heeft voor sommige mensen, zoals ikzelf als hater van light frisdranken, als nadeel dat ze een vieze nasmaak ervaren. Daarom wil het bedrijf de hersenen op het verkeerde been zetten door het smaaksignaal van suiker tussen de tong en de hersenen te versterken.

Zo is Senomyx, een bedrijf dat overigens inmiddels geheel zelfstandig werkt en waar ik alleen nog maar een adviesfunctie heb, daar een heel eind mee op weg.

Bitterreceptoren blokkeren is een andere strategie om minder suiker in voedingsmiddelen te gebruiken en om bijvoorbeeld voor kinderen de bittere smaak van antibiotica niet meer met suiker te hoeven maskeren. En als je de bijsmaak van soja kunt maskeren, kun je soja beter eetbaar maken voor een grote groep mensen die het nu niet lekker vindt.”

Een bijdrage aan het wereldvoedselprobleem?

“Ja, veel plantaardig eiwitrijk voedsel smaakt slecht. De voedingswaarde is al goed. Als je de smaak kunt verbeteren, is het voor meer mensen aantrekkelijk om vlees erdoor te vervangen.”

Is de smaak van een goedkope fles wijn in die van een dure Cheval-Blanc te veranderen?

“Iets wat al lekker is in iets spectaculair lekkers veranderen, lukt je niet. Een goede fles wijn is veel te complex om daarvan de smaak nog verder te verbeteren. Wat wel kan in de nabije toekomst is iets wat onaantrekkelijk is in iets wat goed te eten is veranderen.

Kun je zout in voedingsmiddelen reduceren zonder dat de consument het merkt?

“De smaak van zout proberen de Senomyx-onderzoekers ook te versterken. Dat kan bijvoorbeeld door een stofje te zoeken dat het ionkanaal dat een rol speelt in de zoutperceptie langer open te houden, waardoor mensen dezelfde smaak ervaren met minder zout. Als het je zo lukt de zoutconsumptie met 20 à 30 procent te verminderen, dan kan dat al een groot gezondheidseffect

opleveren.”

Als bitter dood kan betekenen, waarom vinden mensen bier dan lekker?

“Zelf haat ik bier. Van nature houden mensen niet van bitter en je moet het dan ook leren drinken. Dat leren gebeurt niet op de tong, maar in de hersenen.”

De helft van de mensen in jouw lab werken aan hun eigen onderzoeksvraag. Levert dat genoeg kruisbestuiving op?

“Ja, want slimme mensen hebben vaak slimme ideeën, en als betrekkelijke buitenstaander hebben ze vaak verassende ideeën over projecten waarbij ze zelf niet direct betrokken zijn. Er is dus veel ‘intellectuele synergie’ in mijn laboratorium, ook al werken mensen aan compleet verschillende projecten, variërend van de evolutie van ogen tot de werking van tastzintuigen. Het enige gemeenschappelijke is dat het iets met zintuigen te maken moet hebben.

Ik trek graag mensen aan die zelf een probleem meebrengen dat ze willen oplossen. Zulke onderzoekers hebben een plek met veel vrijheid nodig. Het is mijn werk om vervolgens een omgeving te creëren waar onze eigen creativiteit de grootste beperking is. Een probleem mag voor ons alleen onoplosbaar zijn als we zelf niet slim genoeg zijn, niet omdat er geen geld is of geen apparatuur. In mijn rol als gids ben ik overigens wel nauw betrokken bij het ontwerpen van experimenten.

Voor postdocs is het aantrekkelijk om aan hun eigen onderwerp te werken, omdat ze bij vertrek uit mijn groep hun eigen project kunnen meenemen om elders een eigen groep op te bouwen. Als ze goed zijn, hoeven ze dan dus niet de competitie aan te gaan met hun baas.”

Wat adviseer je jonge wetenschappelijke waaghalzen?

“Het is niet goed om zelf de slimste te zijn. Kies daarom voor een onderzoeksgroep met de beste collega’s, niet voor een plek met het meeste geld en de beste apparatuur. Het geld kan namelijk opraken en de apparatuur verouderen, maar met goede collega’s kun je ook zonder veel geld nog goed werk doen.”

Voor onderzoek heb je toch wel genoeg geld nodig?

“Ja, maar je moet geld nooit in de weg laten zitten voor een goed experiment. Als je een echt goed experiment hebt bedacht, doe het dan gewoon. Leen geld, werk ’s nachts of verzin een andere list. Als het echt belangrijk is, wacht dan niet anderhalf jaar op financiering.”

FEITELIJK

Charles Zuker

• Huidige positie: hoogleraar neurobiologie, Universiteit van Californië, Berkeley, waar hij sinds 1986 werkt.
• Promotieonderzoek op MIT
• Alcon (100.000 dollar) en Cogan Award voor fundamentele bijdragen aan onderzoek naar lichtreceptoren
• Lid van de National Academy of Sciences, American Academy of Arts & Sciences en Institute of Medicine of the National Academies

Bron: C2W life sciences 14, 12 juli 2008