Oorzaak erfelijke ziekte gevonden door alleen naar exomen te kijken

Voor het eerst is de oorzaak van een zeldzame erfelijke aandoening gevonden door bij een aantal mensen uitsluitend het gedeelte van het genoom te sequensen, dat voor eiwitten codeert. Dat scheelt een gigantische hoop werk, zo melden Jay Shendure en collega’s (University of Washington, Seattle) op de website van Nature Genetics.

Zoals bekend bestaat het menselijk genoom maar voor ongeveer één procent uit zulke exomen (in de volksmond genen). De rest is ‘junk-DNA’ dat de expressie van die genen reguleert. Om de oorzaak te achterhalen van zogeheten Mendeliaanse ziektes, die hun oorsprong vinden in één gemuteerd gen, kun je die 99 procent rustig overslaan.

Dat is precies wat Shendure deed. Hij sequenste de exomen van vier mensen die leden aan het Miller-syndroom, dat tot uiting komt in misvormingen van het gelaat en de ledematen. Het resultaat werd vergeleken met de exomen van acht gezonde mensen uit de HapMap-database. Het leverde een verschil op in DHODH, een gen dat codeert voor een enzym dat essentieel is voor de biosyntheseroute die pyrimidinebasen oplevert als bouwstenen voor DNA.

Een snelle check bij een honderdtal andere mensen liet zien dat de vier Millerpatiënten in die groep allemaal dezelfde mutatie droegen, en de gezonde mensen geen van allen.

Eerder had de groep van Shendure al een proof of principle geleverd door op deze manier het gen op te sporen dat verantwoordelijk is voor het Freeman-Sheldon syndroom. Maar dat gen was allang bekend, dus de publicatie overtuigde niet iedereen. Naar de oorzaak van het Miller-syndroom is 30 jaar vergeefs gezocht, dus de sceptici zouden nu definitief ongelijk moeten hebben gekregen.

Volgens Shendure is de grote uitdaging nu om op deze manier ook de genetische basis te ontrafelen van ziektes waarbij twee of meer genen een rol spelen. “This is going to be hard”, zegt hij zelf.

bron: naturenews