Dankzij patisiran, het eerste medicijn op basis van RNA-interferentie dat de markt bereikt, is er hoop voor een specifieke groep patiënten met amyloïdose.

RNA-interferentie (RNAi) is een methode om boodschapper-RNA (mRNA) af te breken en zo te voorkomen dat er een eiwit wordt geproduceerd. Het is een natuurlijk proces voor virusbestrijding of simpelweg genregulatie. In het lab vindt de techniek al veel toepassing, maar nu is er het eerste door de Europese Unie goedgekeurde RNAi-medicijn: patisiran (merknaam Onpattro).

Het biofarmaceutische bedrijf Alnylam ontwikkelde patisiran. ‘We richten ons op de vertaalslag van RNAi naar een nieuwe klasse innovatieve geneesmiddelen, waarvan patisiran het eerste is’, zegt medical lead Sébastien Tilleux.

Gen tot zwijgen brengen

De RNAi-techniek is gebaseerd op een stukje RNA dat via een zogenoemde hairpin loop op zichzelf terugvouwt, en zo dubbelstrengs wordt. Een DICER-enzym knipt dit RNA in stukken: small interfering RNAs. Zo’n siRNA wordt vervolgens weer enkelstrengs gemaakt in het RNA-inducing silencing complex (RISC), waarna RISC het complementaire mRNA, afkomstig uit de celkern, afbreekt. Het gen dat het mRNA produceert, wordt op die manier tot zwijgen gebracht, want zonder de mRNA-tussenstap is eiwitproductie niet mogelijk.

Wat RNAi als behandelmethode uitdagend maakt, is dat je de grote, polaire siRNA-moleculen op de juiste plek in het lichaam moet zien te krijgen. Ze worden snel afgebroken en passeren niet zomaar het celmembraan. Alnylam ontwikkelde twee methodes die dit probleem omzeilen. Je kunt siRNA inkapselen in een lipide nanodeeltje of het molecuul covalent binden aan N-acetylgalactosamine, een aminosuikerderivaat van galactose, als targeting ligand. Beide manieren zorgen ervoor dat de siRNAs goed worden opgenomen in de levercellen, waar ze vervolgens hun werk doen.

‘Ik ben diep onder de indruk van de nieuwe methode’

Patisiran remt het mRNA dat codeert voor transthyretine (TTR), een in de lever geproduceerd transporteiwit voor thyroxine en retinol (vitamine A). Bij mensen met de zeldzame, erfelijke vorm van transthyretine-gemedieerde amyloïdose (hATTR) valt TTR door een mutatie in het DNA uiteen van tetrameren in monomeren. Die mo­nomeren aggregeren en vormen amyloïdefibrillen die zich vervolgens ophopen in organen en die ernstig beschadigen. Afhan­kelijk van de precieze mutatie ontstaat bijvoorbeeld neuropathie in de zenuwen of hartspierziekte, of een combinatie. Onbe­handelde patiënten gaan snel achteruit en overlijden vaak binnen een paar jaar.

Hoopvol

‘Ik zag de afgelopen dertig jaar zo’n honderd hATTR-patiënten en het is een heel akelige ziekte’, zegt Bouke Hazenberg, medisch specialist bij het amyloïdose-expertisecentrum van het Universitair Medisch Cen­trum Groningen. ‘Andere behandelmethodes, zoals tetrameerstabilisatoren en levertransplantatie, werken slechts vertragend of zijn risicovol. Ik ben diep onder de indruk van de nieuwe methode, het is een grote sprong vooruit.’ Hij hoopt dat de ziekte zo is te remmen, dat het lichaam de eiwitoverschotten kan gaan opruimen en mensen niet meer aan de ziekte overlijden.

Huidig onderzoek bij Alnylam laat inderdaad stappen in die richting zien. Tilleux: ‘Patisiran kan de progressie van de ziekte helemaal stoppen en we zien zelfs verbetering in de hartspierziekte bij hATTR-patiënten.’ Het bedrijf onderzoekt ook nieuwe RNAi-middelen en bestudeert uitgebreidere indicaties voor patisiran. ‘Doordat het middel de TTR-concentratie in het bloed sterk verlaagt, zou het kunnen dat het ook werkt bij de niet-erfelijke vorm van ATTR, en die ziekte komt veel vaker voor’, laat Hazenberg hoopvol weten. Tilleux denkt nog verder: ‘Je kunt RNAi toepassen op veel ziektes die veroorzaakt worden door een defect gen.’