Oxadiazolen kunnen het eiwit platleggen dat MRSA-bacteriën resistent maakt tegen penicilline en aanverwante antibiotica. Dat maakt onbehandelbare infecties weer even behandelbaar, voorspelt Mayland Chang (University of Notre Dame, South Bend, VS) in JACS.
Dat eiwit, genaamd PBP2a, is een transpeptidase-enzym. Het katalyseert de crosslinking-stap bij de synthese van de peptidoglycanen, waaruit Staphylococcus aureus en andere Gram-positieve bacteriën hum celwand opbouwen. Vroeger kon je met penicilline, methicilline en aanverwante bèta-lactamen al die transpeptidases blokkeren. Vandaar de aanduiding ‘penicillinebindende eiwitten’, afgekort PBP’s.
Het recent geëvolueerde PBP2a doet die naam echter geen eer meer aan: de aminozuurvolgorde is subtiel gewijzigd zodat bèta-lactamen er letterlijk niet meer op passen. De eigenaars van het desbetreffende gen staan bekend als methicillineresistente S. aureus oftewel MRSA - in werkelijkheid zijn ze resistent tegen veel méér antibiotica dan alleen maar methicilline.
Inmiddels is bekend hoe de 3D-structuur van PBP2a er precies uit ziet. En in South Bend hebben ze nu simpelweg een computer opdracht gegeven om 1,2 miljoen organische verbindingen uit bestaande bibliotheken tegen die structuur aan te drukken. Van de moleculen die het beste leken te passen synthetiseerden ze dan weer een aantal varianten die ze in een petrischaaltje loslieten op MRSA.
De drie moleculen die het in vitro het beste deden, gaven ze vervolgens aan labmuizen die ze eerst met een dodelijke dosis MRSA hadden besmet. Eén van de drie bleek ongeveer de helft van de dieren te kunnen redden, bij een dosis van 44 mg per kilo lichaamsgewicht. Volgens Chang is dat een redelijk resultaat. Van vancomycine, het huidige laatste redmiddel tegen MRSA, heb je minder nodig maar het is de vraag hoe lang die stof nog helpt.
Bovendien kun je de nieuwe oxadiazolen oraal toedienen, terwijl vancomycine alleen werkt als injectie.
Chang probeert nu de molecuulstructuur verder aan te passen om haar nog wat effectiever te maken.
bron: C&EN
Nog geen opmerkingen