Verkeerd om draaiende aminozuren achteruit aan elkaar breien levert een peptide op dat bij muizen een aantal symptomen van veroudering terugdraait. Dat melden Peter de Keizer en collega’s van het Erasmus MC vandaag in het tijdschrift Cell.

Hun ontdekking stoelt op het idee dat veroudering wordt veroorzaakt door versleten, ’senescente’ cellen die zichzelf niet meer delen maar wel stoffen afscheiden die de nog wél functionerende cellen hinderen in hun functioneren. Je zou verwachten dat zulke kreupele cellen worden opgeruimd door apoptose oftewel gecontroleerde celdood, maar in de praktijk gebeurt dat niet.

Om te beginnen heeft De Keizer onderzocht wat die celdood tegenhoudt. Analyse van het boodschapper-RNA in senescente cellen wees uit dat eigenlijk alle voorwaarden aanwezig zijn, maar dat verdacht grote hoeveelheden worden aangemaakt van een transcriptiefactor genaamd FOXO4. En inderdaad is bekend dat FOXO4 interactie vertoont met p53, het eiwit dat de apoptose regelt.

Vandaar het idee om die interactie te voorkomen met een molecuul dat FOXO4 voor is en p53 zélf bindt, zonder de functie ervan te hinderen.

De Keizer gebruikt daarvoor een kopie van het kleine stukje van FOXO4 dat p53 daadwerkelijk bindt. Maar in plaats van natuurlijke L-aminozuren gebruikt hij er spiegelbeeldige D-aminozuren voor. Bovendien keert hij de volgorde om.

Bij een normaal eiwit zou dat een onvoorspelbaar resultaat opleveren: het is de vraag in welke 3D-vorm het zich vouwt, zeker als de gebruikelijke chaperonnes er geen vat meer op hebben. Maar als de eiwitketen te kort is voor welke vouwing dan ook, lijkt de dubbel gespiegelde variant qua vorm vrij sterk op het origineel. Met het voordeel dat het veel langzamer wordt afgebroken omdat het lichaam slecht met D-aminozuren kan omgaan.

In dit geval lijkt het inderdaad te werken. ‘FOXO4-DRI’ bindt p53 en houdt het weg uit de celkern. Wat daar dan gebeurt is nog grotendeels onbekend. Maar kennelijk heeft gebrek aan p53 preices het omgekeerde effect als binding van p53 door FOXO4: de senescente cellen gaan alsnog dood, zoals het hoort.

Gevolg is dat de behandelde muizen, die bij het begin van de proef hoogbejaard waren (voor een muis dan), veel langer kunnen blijven rennen in hun tredmolentje en een zichtbaar dichtere vacht krijgen.

Over klinische tests wordt nagedacht. In de Volkskrant legt De Keizer uit dat hij FOXO4-DRI eerst wil uitproberen tegen agressieve tumoren, die soms ook in stand blijven doordat kreupele cellen niet doodgaan. Met een beetje geluk bewijst dat dat de behandeling veilig is, en dat je haar ook kunt uitproberen bij ouderen die nog niet acuut in levensgevaar zijn.

Bron: Cell, de Volkskrant