Yale-onderzoekers hebben een manier ontwikkeld om pleuromutiline te synthetiseren in het lab. Nu kunnen ze dit antibioticum tenminste makkelijk verder verbeteren, schrijven ze in Science.

Het gaat hier over een tricyclisch diterpeen dat wordt aangemaakt door bepaalde schimmels. Dat het de groei van grampositieve bacteriën remt is al meer dan 60 jaar geleden ontdekt. Het werkingsmechanisme is uniek: het bindt aan een peptidyltransferase in bacteriële ribosomen, dat niet zo gemakkelijk muteert. Het duurt daardoor vrij lang eer je last krijgt van resistentie.

Probleem is alleen dat pleuromutiline in de natuurlijke vorm niet geschikt is om aan mensen toe te dienen. Bovendien wil je graag dat het ook tegen gramnegatieve bacteriën werkt, omdat daar veel minder antibiotica tegen beschikbaar zijn dan tegen grampositieve.

Hoe je beide punten chemisch gezien moet aanpakken is ook allang bekend. Om de farmacologische inzetbaarheid te verhogen moet je de glycolzuur-zijketen aan koolstofatoom nummer 14 wijzigen. Daar zijn al 3.000 verschillende varianten van uitgeprobeerd, waarvan er een paar prima bruikbaar zijn. Om binnen te komen in gramnegatieve bacteriën moet je bij koolstof nummer 12 zijn. Daar hangen een methylgroep en een alkeen aan; eerst laat je die twee van plaats wisselen (de stereochemie klapt dus om) en vervolgens hang je een extra groep aan het alkeen.

Het is alleen niet echt handig als je eerst natuurlijk pleuromutiline uit die schimmel moet winnen en vervolgens de oogst chemisch moet modificeren tot iets bruikbaars. Bovendien is op die manier het aantal mogelijke modificaties beperkt: zijketens wisselen is nog wel te doen, maar het centrale koolstofskelet wijzigen is veel lastiger.

Stephen Murphy, Mingshuo Zeng en Seth Herzon hebben nu bedacht hoe je pleuromutilines in 17 tot 20 stappen in elkaar kunt zetten uit commercieel verkrijgbare ingrediënten. Daarbij bouwen ze twee losse onderdelen, een enimide en een bifunctionele joodether, die ze pas een paar stappen voor het einde aan elkaar zetten. De koolstofatomen 11, 12 en 13 zitten in de joodether, en die kun je dus wijzigen zonder iets aan het veel complexere enimide te hoeven doen.

De auteurs hebben zo al een aantal variaties op het thema gesynthetiseerd. Of het bruikbare antibiotica zijn moeten ze nog uitproberen.

bron: Yale, Science