‘In 2025 is er voor elke persoon met dementie een diagnose op maat en een behandeling gericht en afgestemd op deze persoon beschikbaar.’ Dat schreef toenmalig minister van volksgezondheid Hugo de Jonge in 2020 in een brief naar de Nederlandse Tweede Kamer over ‘De Nationale Dementiestrategie 2021-2030’.

Alzheimer is de meest voorkomende vorm (70 procent) van dementie; een verzamelnaam voor verschillende ziekten die de hersenen aantasten en waardoor iemand steeds minder goed functioneert.Volgens het CBS is dementie de snelst groeiende doodsoorzaak in Nederland; de verwachting is dat in 2040 meer dan een half miljoen Nederlanders dementie heeft. In België is dementie volksziekte nummer 1; in 2020 leden al ruim 200.000 mensen aan dementie. Die grote groep patiënten legt in beide landen een groeiend beslag op de middelen voor langdurige zorg. In 2019 bedroegen in Nederland de zorguitgaven voor dementie ruim €10 miljard; ruim tien procent van het totale zorgbudget. Daarmee is het de duurste volksziekte.  

Waar de behandeling zich op moet richten is nog altijd niet duidelijk. De bekendste hypothese in het Alzheimer-veld is dat het eiwit bèta-amyloïde een belangrijke rol speelt in het ontstaan van de ziekte. In elke gezonde zenuwcel zit het eiwit APP, amyloid-bèta precursor protein. Enzymen knippen dat grote eiwit in kleinere fragmenten en daarbij ontstaat bèta-amyloïde dat de cel uitscheidt. Buiten de cel wordt het opgeruimd, maar dat gaat niet altijd goed waardoor bèta-amyloïde zich ophoopt. De kleine fragmenten vormen ketens, de ketens worden protofibrillen en die vormen uiteindelijk onoplosbare plaques tussen de hersencellen. Er ontstaan ontstekingen, en een ander eiwit, tau, begint strengen te vormen ín de hersencellen. Die eiwitbrij leidt er mogelijk toe dat de hersencellen sterven.

De bèta-amyloïde ophopingen lijken samen te hangen met de cognitieve achteruitgang die kenmerkend is voor dementie. Maar de vraag is of ze ook dé oorzaak zijn. Daarover zijn wetenschappers al jaren verdeeld. ‘Ook in de hersenen van ouderen die cognitief nog heel goed zijn, zitten amyloïdeplaques’, zegt Elly Hol, hoogleraar gliabiologie van hersenziekten aan het UMC Utrecht Hersencentrum. ‘Dat zet die bèta-amyloïde hypothese onder druk.’  

‘Los van de heel kleine minderheid die strikt familiaire alzheimer heeft, is er niet één oorzaak aan te wijzen’

Marcel Olde Rikkert, Radboudumc 

Nauwelijks werkzaam 

Daarbij komt dat de geneesmiddelen tegen bèta-amyloïde die tot nu toe zijn onderzocht, geen van allen de grote verwachtingen waarmaakten. Hol: ‘Op moleculair niveau werken ze allemaal prima maar de cognitieve achteruitgang remmen ze nauwelijks, terwijl ze wel bijwerkingen geven. Mijn moeder heeft alzheimer en ik zou haar nu niet aanmelden voor een klinische trial met de nieuwe medicatie, misschien zegt dat al genoeg over hoe ik erover denk.’ De twee meest recente middelen, aducanumab en lecanemab, beide antilichamen tegen de plaques, zijn goedgekeurd door de FDA maar niet door de EMA. In juli dit jaar gaf de EMA in haar besluit aan dat ‘het waargenomen effect van Leqembi [merknaam, red.] op het vertragen van de cognitieve achteruitgang, het risico op ernstige bijwerkingen die verband houden met het geneesmiddel niet compenseert.’ 

Dat komt, zo stelt een deel van de onderzoekers, omdat dementie een gevolg is van verouderingsprocessen. ‘Los van de heel kleine minderheid die strikt familiaire alzheimer heeft, is er niet één oorzaak aan te wijzen’, zegt Marcel Olde Rikkert, hoogleraar geriatrie aan het Radboudumc en hoofd van het Radboudumc Alzheimer Centrum in Nijmegen. Hij wijst op de verschillende processen die cellulaire veroudering aansturen. ‘Dysfunctie van de mitochondriën, ontstekingsreacties, epigenetische veranderingen, glycosylering van eiwitten en vetten en ja, ook eiwitklontering. Allemaal strooien ze zand in de hersenmachine. Je leefstijl en dna bepalen hoe je daarop reageert.’ Als leefstijl zo’n bepalende rol heeft, kan het wellicht ook gebruikt worden bij de behandeling. Een deel van de dementiegevallen is te voorkomen of vertragen door veertien risicofactoren zoals eenzaamheid en alcoholgebruik zo vroeg mogelijk aan te pakken, schreven 27 experts in juli in The Lancet. 

‘Het zou een beslissing van de patiënt moeten zijn of ze die één procent kans op een hersenbloeding willen lopen’

Bart De Strooper, KU Leuven/UK Dementia Research Institute 

’Wat een fatalistische onzin’, zegt Bart De Strooper, hoogleraar molecular medicine aan de KU Leuven en directeur van het UK Dementia Research Institute. ‘Amyloïde ís alzheimer en de gevolgen daarvan verschillen van mens tot mens. De één heeft geen symptomen, de ander is er doodziek van, net als bijvoorbeeld bij covid.’ Hij vindt het een ‘enorm gemiste kans’ dat de EMA aducanumab en lecanemab afkeurde. ‘Je kunt patiënten goede medicijnen niet ontzeggen. Het zou een beslissing van de patiënt moeten zijn of ze die één procent kans op een hersenbloeding willen lopen. Ik ben daar echt kwaad over.’ 

Prionziekte

We moeten ons inderdaad richten op bèta-amyloïde maar om een andere reden, aldus twee onderzoekers afgelopen september in Science. Alzheimer, zo stellen zij, is een prionziekte. Het begint met enkele eiwitten die verkeerd vouwen en ophopen. Die werken als een soort zaadjes en zetten een kettingreactie in gang. Als ze in contact komen met normaal gevouwen eiwitten, binden ze daaraan. Het aggregaat groeit totdat het in stukken breekt, die op hun beurt ook weer aan gezonde eiwitten plakken. De verkeerd gevouwen eiwitten infecteren als het ware andere eiwitten. Dat is hoe prionziekten als de dodelijke hersenziekte Creutzfeldt-Jakob ontstaan, en mogelijk ook hoe bèta-amyloïde zich door de hersenen verspreidt.  

Die hypothese is niet nieuw en steekt zo nu en dan de kop op. Begin dit jaar liet een studie in Nature Medicine zien dat vijf mensen die als kind groeihormoon kregen uit overleden personen, later cognitieve problemen ontwikkelden die doen denken aan vroege alzheimer. Groeihormoon uit overleden personen mag sinds 1985 niet meer gegeven worden omdat sommige ontvangers Creutzfeldt-Jakob kregen, vanwege verkeerd gevouwen eiwitten in het middel. Die kunnen in de hersenen van de ontvanger een kettingreactie geven. Mogelijk kan bèta-amyloïde dat ook in gang zetten; de opgeslagen monsters van het menselijk groeihormoon bevatten ook bèta-amyloïde, laten de onderzoekers in Nature Medicine zien. Ingespoten bij muizen veroorzaakten deze monsters ophopingen van bèta-amyloïde in het brein.  

‘Op moleculair niveau werken ze allemaal prima maar de cognitieve achteruitgang remmen ze nauwelijks’

Elly Hol, UMC Utrecht Hersencentrum  

Antilichamen  

‘Als je puur naar het proces van eiwitstapeling kijkt, zou je alzheimer een prionziekte kunnen noemen’, stelt Hol. Groot verschil met echte prionziekten is volgens Hol de besmettelijkheid. ‘Gevaar voor het oplopen van alzheimer bij medische ingrepen of door besmette lucht in te ademen, is er niet.’ ‘Ja’, zegt ook De Strooper. ‘Het proces is zeer gelijkwaardig, maar dat is ook zo bij hersenkanker en longkanker, toch behandel je ze anders.’ Als het aan de wetenschappers van de Nature Medicine-studie ligt, moeten we oppassen met monoklonale antilichamen, zo waarschuwden ze in een persbijeenkomst. Want, zo stellen zij, als je dat toedient en het bindt aan een bèta-amyloïde aggregaat dat vervolgens uiteenvalt, kunnen zich snel kleinere prion-achtige varianten ontwikkelen die resistent zijn tegen de therapeutische antilichamen. Hol: ‘Dat kán zo zijn ja. Wat hypothetisch gezien ook kan gebeuren is dat die kleinere stukjes weer als zaadjes kunnen dienen voor nieuwe plaques. Maar we weten het niet.’ 

De op z’n zachtst gezegd opmerkelijke belofte van De Jonge dat volgend jaar voor iedere patiënt diagnose en behandeling op maat beschikbaar zijn wordt dus nog (lang) niet ingelost. ‘Die diagnose op maat komt dichterbij, maar die persoonlijke behandeling nog lang niet’, zegt Hol. ‘Een wonderpil is ver weg dus ik vind dat we breder moeten zoeken naar oplossingen op zowel moleculair, cellulair als zorgniveau. Als je hersenen zijn aangedaan, heeft dat zo’n enorme impact op de persoon zelf en zijn omgeving.’ Olde Rikkert verlegt daarom liever de focus. ‘Investeer in tijdige diagnoses en bespreek met familieleden wat er op ze afkomt en wat zij daarin kunnen doen.’