Sinds de coronapandemie is de ontwikkeling van vaccins in een stroomversnelling gekomen. De nieuwe inzichten die voortkomen uit de massale vaccinatiecampagne worden nu gebruikt als startpunt om ook vaccins tegen andere ziektes te ontwikkelen. Hierbij is kanker een van de belangrijkste doelwitten en peptidevaccins lijken een veelbelovende manier om deze ziekte te bestrijden. 

Net als bij andere vaccins activeren de korte peptiden in peptidevaccins het immuunsysteem en zorgen ze ervoor dat het immuunsysteem bepaalde eiwitten op het membraan van cellen gaat herkennen. ‘Net als virussen hebben kankercellen vaak eiwitten op hun celmembraan die afwijken van de eiwitten op gezonde cellen’, vertelt Geert van den Bogaart, hoogleraar Moleculaire Immunologie en Microbiologie aan de Rijksuniversiteit Groningen. ‘Deze eiwitten zijn dus interessante doelwitten voor onze vaccins.’ 

Het principe is erg vergelijkbaar met vaccins die ons beschermen tegen virussen, maar in het geval van kanker kijken onderzoekers vooral naar behandeling van tumoren die al aanwezig zijn. ‘De peptiden activeren de T-cellen in het lichaam, en leren deze cellen om de kankercellen te herkennen’, zegt Van den Bogaart. ‘Het immuunsysteem komt dan in actie om de kankercellen te doden.’ 

Doelwitten 

Het idee om peptidevaccins tegen kanker te gebruiken is zeker niet nieuw, vertelt Ramon Arens, hoofdonderzoeker bij het Leids Universitair Medisch Centrum: ‘We werken hier al enkele decennia aan, want het is een hele elegante manier om het immuunsysteem te activeren en ziektes te verdrijven. En je kunt het in theorie heel makkelijk aanpassen op de tumor van iedere individuele patiënt, en zo gerichte behandelingen ontwikkelen. Dat maakt het heel interessant.’ 

‘Deze eiwitten zijn interessante doelwitten voor onze vaccins’

Geert van den Bogaart 

De uitvoering van het idee is alleen niet zo simpel als het lijkt. Veel nieuwe peptidevaccins die in het lab veelbelovend leken, stranden in de klinische trials omdat ze in mensen toch niet zo effectief zijn. Een van de problemen blijkt het vinden van de juiste doelwitten. Waar bij virussen de membraaneiwitten in principe gelijk blijven, zijn de eiwitten bij kankercellen afhankelijk van de mutaties in het DNA. ‘Je moet dus mutaties vinden die in alle kankercellen zit, anders pak je maar een deel van de cellen aan’, zegt Arens.  

Dit maakt ook dat sommige soorten kanker betere doelwitten zijn voor dit type vaccinatie dan andere. ‘Wij werken bijvoorbeeld aan een vaccin tegen baarmoederhalskanker, waarvan we weten dat het HPV-virus de epitheelcellen van de baarmoeder kwaadaardig maakt’, vertelt Arens. ‘Alle kankercellen die dan ontstaan brengen eiwitten van dit virus tot expressie, dus die kunnen wij als doelwit gebruiken.’ 

Maar het is niet altijd mogelijk om één exact doelwit aan te wijzen, dus zijn er ook andere manieren ontwikkeld om het immuunsysteem zo goed mogelijk te activeren. ‘Je kunt meerdere langere eiwitfragmenten in het vaccin stoppen, die deels overlappen, zodat je het immuunsysteem zo veel mogelijk eiwitten op de kankercel laat herkennen en er altijd wel eentje klopt’, zegt Van den Bogaart.  

Afleveren 

De andere grote uitdaging is het afleveren van de peptiden in het lichaam. Van den Bogaart: ‘Het lichaam kan heel efficiënt peptiden afbreken en opruimen, maar dit proces gaat veel te snel om een goede immuunreactie te krijgen. Je moet dus een manier vinden om de peptide aan de T-cellen te presenteren, het liefst met een kleine ontstekingsreactie om het immuunsysteem te activeren.’ Gelukkig hebben de onderzoekers in Groningen een oplossing gevonden: ‘We hebben vetbolletjes gemaakt die zorgen dat de peptiden langzaam afbreken, en hier voegen we een molecuul aan toe dat een ontsteking veroorzaakt.’ 

‘Wij beladen de peptiden direct op dendritische cellen van patiënten’

Gerty Schreibelt 

Ook deze aanpak is niet nieuw; over de wereld zijn er veel groepen die peptiden in allerlei omhulsels stoppen om vaccins te maken. Van den Bogaart denkt echter dat zij een unieke combinatie van moleculen hebben gevonden die het proces optimaal laat verlopen. ‘We voegen ook een molecuul toe dat ervoor zorgt dat onze peptiden goed door de dendritische cellen worden opgenomen en gepresenteerd. Dat maakt onze mix zo interessant.’ 

Met deze aanpak wist Van den Bogaart een ERC Proof of Concept Grant binnen te halen, en de eerste resultaten lijken veelbelovend. Voor de verdere ontwikkeling werkt hij samen met het Medical Biosciences lab van Jolanda de Vries aan de Radboud Universiteit, die al jaren peptidevaccins in de praktijk testen. Hier loopt zelfs al een fase 3 klinische trial, vertelt Gerty Schreibelt, universitair docent in de Nijmeegse groep: ‘We gebruiken dezelfde peptiden als de Groningers, maar onze aanpak is wel iets anders. Wij beladen de peptiden direct op dendritische cellen van patiënten buiten het lichaam, zorgen dat ze goed geactiveerd zijn, en plaatsen ze dan terug in het lichaam.’ 

Deze aanpak leek in het lab goed te werken tegen melanoom en ook de kleinschalige fase 1 en 2 studies waren veelbelovend. Helaas werd de fase 3 studie niet zo’n succes. ‘We moesten de studie voortijdig stoppen omdat er nieuwe medicijnen op de markt kwamen voor de behandeling van melanoom, en het is niet ethisch om patiënten te vragen mee te doen aan een placebo gecontroleerde studie als er ook een bewezen effectieve behandeling beschikbaar is.’  

Daarnaast vielen de resultaten van de 150 patiënten die ze al hadden getest ook tegen. ‘We zagen geen positief effect van de behandeling’, zegt Schreibelt. ‘En zelfs met een grotere groep hadden we dit waarschijnlijk niet gezien.’ Een van de mogelijke oorzaken is het gebrek aan screening. ‘Bij eerdere studies selecteerden we de patiënten op het soort antigen. Dat was hier niet het geval, dus dat heeft het effect misschien uitgedund.’ 

‘Je kunt het vaccin in theorie heel makkelijk aanpassen op de tumor van iedere individuele patiënt’

Ramon Arens 

Concurrentie 

Een goede selectie lijkt dus cruciaal en is volgens Arens ook een van de sterkste punten van deze vaccins: ‘Ook als een patiënt een zeldzame vorm van kanker heeft, zou je met deze vaccins toch een behandeling kunnen maken, simpelweg door de peptiden aan te passen.’ Daarbij is de locatie van de tumor wel een beperking. ‘Het immuunsysteem moet er wel bij kunnen, dus het is niet erg geschikt voor tumoren in bijvoorbeeld het brein.’ 

Ondertussen krijgen de peptidevaccins ook flinke concurrentie van mRNA. ‘Dat is een vergelijkbare techniek die zich op dit moment veel sneller ontwikkelt’, zegt Van den Bogaart. Toch denkt hij niet dat mRNA peptidevaccins overbodig maakt: ‘Met de huidige techniek kun je peptiden sneller maken dan RNA, dus de productie is voordeliger. En je kunt peptiden ook makkelijker chemisch aanpassen. Dus ik verwacht dat de twee technieken prima naast elkaar kunnen bestaan.’ 

Een opsteker is dat er al echt toepassingen onderweg zijn. ‘Vanuit onze universiteit is een spin-off bedrijf ISA Pharmaceuticals al bezig met productie van dit soort vaccins voor verschillende patiëntenstudies’, vertelt Arens. Ook zijn er wereldwijd enorm veel klinische trials met uiteenlopende peptidevaccins. ‘Deze moeten zich natuurlijk nog bewijzen, maar het laat wel zien dat de potentie aanwezig is. Nu nog kijken of het de verwachting gaat vervullen.’