Voor het eerst is er een bruikbare biomarker voor de minst zeldzame vorm van de spierziekte ALS. Je geneest er geen mensen mee maar je kunt wél zien of kandidaatmedicijnen aanslaan, schrijven Amerikaanse onderzoekers in Science Translational Medicine.

Het gaat hier om zogeheten c9ALS, waar ongeveer 7% van alle ALS-patiënten aan lijkt te lijden. Deze vorm wordt veroorzaakt door een fout in het gen C9ORF72. Daar zit een repeterende GGGGCC-sequentie in, en bij de patiënten wordt die veel vaker dan normaal herhaald: honderden tot duizenden keren, in plaats van hooguit dertig keer bij gezonde mensen.

Waarom dit tot ALS leidt staat nog niet helemaal vast maar vermoed wordt dat het komt doordat die repeterende sequentie routinematig wordt vertaald naar RNA en vervolgens naar eiwitketens. Beide producten lijken toxisch te zijn voor motorneuronen, en er wordt dan ook actief gezocht naar manieren om dat ongewenste RNA onschadelijk te maken - van de eiwitvorming ben je dan ook af.

Alleen moet je waarschijnlijk met die therapie beginnen voordat de symptomen van ALS merkbaar worden, dus wanneer de patiënt nog gewoon gezond lijkt te zijn. Dan kun je dus per definitie niet zien of de therapie iets uithaalt.

Voporgesteld wordt nu om die foute eiwitten als biomarker te gebruiken. Die zijn simpel te herkennen: (GGGGCC)_n levert altijd een afwisseling van twee aminozuren op, en welke twee het zijn hangt af van de letter waar je met aflezen begint. Dat levert drie mogelijkheden op: glycine + proline (GGG-CCG), glycine + arginine (GGC-CGG) en glycine + alanine (GGG-GCC).

De onderzoekers hebben zich gefocust op de eerste mogelijkheid, aangeduid als poly(GP). Bij dragers van de c9ALS-mutatie blijk je die prima te kunnen detecteren in het hersen- en ruggenmergvocht. Opvallend is daarbij dat de concentratie nauwelijks verandert als functie van de tijd, en dat je aan de hand van die cocnetratie niet lijkt te kunnen voorspellen op welke leeftijd ALS uiteindelijk de kop zal opsteken, en hoe lang de patiënt daarna nog te leven heeft.

Maar proeven met menselijke celkweekjes, en met ALS-muismodellen, laten zien dat de poly(GP)-concentratie inderdaad daalt als je een kandidaatmedicijn toedient dat het ‘foute’ RNA onschadelijk maakt. Tegen de tijd dat die kandidaatmedicijnen toe zijn aan klinische tests, weten we nu dus hoe je kunt kijken of ze iets doen.

bron: Science Translational Medicine