In de patentenwereld gaat heel veel geld om. Eigenaren van de PCR-rechten verdienden miljoenen aan de verkoop van licenties. Het Amerikaanse patent is inmiddels verlopen, maar er lopen nog rechtszaken tegen bedrijven voor het onrechtmatig gebruik van de methode.

Op 28 maart was het zover: twintig jaar na de indiening zijn de Amerikaanse patenten op het ‘proces voor het vermenigvuldigen, het detecteren en/of het klonen van nucleotidesequenties’, PCR dus, verlopen. Deze patenten (US4683195 en US4683202) zijn de eerste PCR-patenten die verlopen. Met de Europese equivalenten gebeurt dit volgend jaar op 27 maart.

Roche bezit de rechten op de diagnostische toepassing van polymerase chain reaction (PCR). De rechten op de onderzoekstoepassing is in handen van Applied Biosystems. Beide ondernemingen lopen door het verlopen van de twee patenten een hoop geld mis. Van Roche is niet precies bekend hoeveel. Applied Biosystems verdient volgens de Amerikaanse investeringsbank Pacific Growth Equities naar schatting 51 miljoen dollar per jaar aan de licenties. Dat komt bovenop de honderden miljoenen dollars die Applied Biosystems afgelopen jaar verwachtte te verdienen aan de verkoop van de eigen aan PCR gerelateerde producten. Naar schatting verliest Applied Biosystems als de patenten verlopen 25 miljoen dollar winstaandeel, wat twaalf procent is van de huidige winst.

Andere bedrijven zitten niet stil. Zo zal New England Biolabs volgens general manager Thomas Möllenkamp na het verlopen van de patenten proberen om toe te treden tot de PCR-markt. Met welke producten wil hij echter nog niet zeggen.

Geld

Nobelprijswinnaar Kary Mullis vond PCR in 1983 uit toen hij bij biotechbedrijf Cetus in dienst was, waardoor Cetus de rechten op PCR in handen kreeg. In 1991 kocht Roche voor 300 miljoen dollar alle rechten op PCR van Cetus. Een investering die zijn geld meer dan waard is gebleken. Alleen al de licenties op de verkoop van het voor PCR essentiële enzym Taq polymerase leverde Roche sinds 1991 naar schatting ongeveer 250 miljoen dollar op. De naam Taq komt van Thermus aquaticus. Dat is een thermofiele bacterie die leeft in de heetwaterbronnen van het Yellowstonepark in de VS. In PCR is Taq verantwoordelijk voor het vastzetten van losse nucleotiden aan de DNA-streng. Over het geheel is de schatting dat Roche twee miljard dollar aan het PCR-proces heeft verdiend.

Na de aankoop van de rechten verdeelde Roche deze tussen twee bedrijven: Roche Molecular Systems, een nieuw bedrijf dat Roche zelf had gevormd, en Perkin Elmer Corporation. Perkin Elmer had 51 procent van de joint venture met Cetus om PCR te commercialiseren in bezit. In 1993 gingen Perkin Elmer en Applied Biosystems samen in Applera Corporation. Applera zelf is opgesplitst in twee groepen: Applied Biosystems en Celera Genomics.

Applied Biosystems heeft de exclusieve PCR-rechten in twee markten: menselijke identificatieanalyse en onderzoek. Het licenseert de makers van instrumenten die gebruikt worden door onderzoekers. Roche heeft de rechten op testkits en menselijke diagnostiek.

Roche bezit naar eigen zeggen meer dan 130 Amerikaanse patenten met betrekking tot PCR en Taq. Meer dan honderd bedrijven hebben een licentie om PCR-producten te verkopen en ongeveer zeshonderd laboratoria hebben een licentie gekregen om klinische testen gebaseerd op PCR uit te voeren.

rechtzaken

Het apparaat waarin PCR wordt uitgevoerd is de thermal cycler. Het zorgt voor de opwarming en afkoeling van het PCR-monster. Een van de fabrikanten daarvan was het Amerikaanse bedrijf MJ. Dit bedrijf had geen licentie van Applied Biosystems, omdat ze naar eigen zeggen de apparaten maakten voor niet-PCR-toepassingen. In 1998 klaagde Applied Biosystems MJ aan vanwege de schending van drie PCR-patenten.

Uiteindelijk kwam de jury in juli vorig jaar tot de conclusie dat MJ 19,8 miljoen dollar moet betalen aan Applied Biosystems. Daarvan is 13,9 miljoen voor het overtreden van drie PCR-procespatenten (US 4683195, 4683202 en 4965188) en 5,9 miljoen voor drie thermal cycler-patenten (US 5656493, 5333675 en 5475610). BioRad kocht MJ in augustus vorig jaar voor 32 miljoen dollar.

Naast de rechtszaak over de thermal cycler liepen en lopen er nog vele andere rechtszaken met betrekking tot PCR-patenten. Vanaf oktober 1992 ruziën Roche en Promega continu over de verkoop van PCR-producten. Vooral dat Promega Taq verkocht zonder licentie zat Roche dwars. In Amerika echter is het Taq-patent (US4889818) al een aantal keren niet afdwingbaar verklaard, omdat Taq al in oudere patenten voorkwam en er technische fouten in zaten. Roche is nog wel van plan om daartegen in beroep te gaan.

Op 30 augustus vorig jaar startte Roche in Düsseldorf ook een rechtszaak tegen New England Biolabs (NEB) vanwege de verkoop van Taq in Europa. Dat is volgens Roche niet eerlijk tegenover de ongeveer 25 bedrijven die wel een licentie hebben gekocht. Volgens Roche hebben ze NEB meerdere malen een licentie aangeboden voor het Taq-patent, maar NEB ging niet in op het aanbod. De rechter heeft nog geen uitspraak gedaan.

***Kader***

De Polymerase Chain Reaction

Het PCR-proces begint met het verwarmen van het monster tot ongeveer 90 tot 95 °C, waardoor het DNA zich splitst in twee enkele strengen. Door af te koelen tot 37 °C binden de DNA-primers zich aan de ketens. Na verhitting tot 72 °C gaat Taq polymerase het DNA verlengen waarbij de losse nucleotides gebruikt worden. Zo ontstaan twee kopieën dubbelstrengs-DNA.

In deze eerste cyclus is het oorspronkelijk aanwezige DNA verdubbeld. In de volgende cyclus wordt opnieuw verhit en afgekoeld waardoor de nieuwe dubbele strengen gescheiden worden en elk afzonderlijk gekopieerd door het Taq-polymerase. In elke stap (cyclus) wordt het aantal strengen van het gewenste stuk DNA verdubbeld. Na ongeveer 30 cycli (wat enkele uren duurt), zijn er genoeg DNA-kopieën voor verder onderzoek aanwezig.

***Kader***

Octrooi of patent?

Een octrooi is hetzelfde als een patent. Een octrooi moet aan een aantal eisen voldoen:

• Nieuw; er mag nog nergens ter wereld al octrooi zijn toegekend op de vinding.

• Inventief; voor een deskundige mag de vinding niet voor de hand liggen.

• Industrieel toepasbaar; er moet een te vermarkten product van te maken zijn.

Een octrooi kan afgesloten worden met een geldigheidsduur van zes of twintig jaar.

De grootste patentbureaus zijn die van Amerika, Japan en Europa. De regels voor patenten kunnen enigszins verschillen per land. Zo mag in Europa geen methode van behandeling aan menselijk en dierlijk lichaam gepatenteerd worden, terwijl dat in Amerika wel is toegestaan. Eén octrooi voor alle landen bestaat niet. Wel is het mogelijk om binnen een jaar na de eerste indiening een internationaal octrooi aan te vragen voor vele landen buiten Europa.