Paracetamol beschadigt de lever op meer manieren dan gedacht. Dankzij een ‘lever op een chip’ hebben Israelische onderzoekers dat detail voor het eerst in beeld gekregen, meldden ze onlangs in het Journal of Toxicology.

Zelf brengen ze het vooral als bewijs dat proefdieralternatieven het soms béter doen dan echte proefdieren, want die hebben het in 50 jaar nooit aan het licht gebracht.

Die leverschade komt bij paracetamol vrij vaak voor, omdat je er niet zo gek veel méér van hoeft te slikken dan de maximale dagelijkse dosis om er kans op te lopen. Tot nu toe werd algemeen aangenomen dat niet de pijnstiller zelf hiervoor verantwoordelijk is maar N-acetylparabenzochinonimine (NAPQI), een sterk oxidatieve metaboliet die door leverenzymen wordt gemaakt en uiterst toxisch is voor levercellen.

Bij een normale dosis paracetamol is de NAPQI-productie gering en wordt ze direct onschadelijk gemaakt door de natuurlijke anti-oxidant glutathion. Maar bij een overdosis raken andere metabole routes verzadigd en stijgt de NAPQI-productie zo sterk dat de glutathion opraakt. De standaardbehandeling van zo’n overdosis bestaat dan ook uit de toediening van acetylcysteïne, waar de lever extra glutathion van kan maken.

Maar de lever-op-een-chip (octrooi aangevraagd) van de Hebrew University of Jerusalem en het Fraunhofer-Institut IZI-BB in Leipzig laat zien dat er meer aan de hand is. Het is een microreactor waarin je klompjes HepG2/C3A levercellen gedurende minstens vier weken in leven kunt houden, in iets dat op de natuurlijke omgeving lijkt. Met opto-elektronische ‘microprobes’ kan daarbij de zuurstofhuishouding van de cellen worden gevolgd.

Dat leverde de verrassende conclusie op dat een tot nu toe als niet-toxisch beschouwde dosis paracetamol binnen een paar minuten de zuurstofopname door de mitochondriën stillegt. In eerste instantie is dat effect tijdelijk, maar bij een hogere dosis gaan de cellen langzaam dood.

In HeLa-cellen die geen NAPQI kunnen aanmaken omdat ze het daartoe benodige CYP3A4-gen missen, zie je het effect ook optreden. Het heeft dus kennelijk niets met NAPQI of met de lever in het algemeen te maken. Wellicht verklaart het enkele andere bijwerkingen van paracetamol buiten de lever, zoals zeldzame doch zeer ernstige huidreacties.

bron: Hebrew University of Jerusalem