Synthese palau’amine toegejuicht als chemische topprestatie

Voor het eerst is het gelukt om palau’amine, een product van de spons Stylotella agminata, na te maken in het lab. Volgens kenners is hiermee een van de grootste uitdagingen van de hedendaagse organische synthese overwonnen.

In Angewandte Chemie publiceerden Phil Baran en collega’s (Scripps Research Institute, Californië) onlangs de extreem moeizame syntheseroute, die bestaat uit 25 stappen en tot nu toe een overall-rendement van 0,015 procent opleverde.

S. agminata komt voor rond Palau in de Stille Oceaan. De spons maakt palau’amine en aanverwante pyrrool-imidazool-alkaloïden waarschijnlijk aan als afweer tegen predatoren. De stof werd in 1993 voor het eerst beschreven en sindsdien is naarstig geprobeerd om hem in het lab na te maken. Deels omdat het een potentieel geneesmiddel is maar vooral omdat de structuur zó ongebruikelijk is dat de synthese op zich al onweerstaanbaar is.

Heel wat onderzoeksgroepen hebben hun tanden stukgebeten op de synthese. Grootste struikelblok zijn de op elkaar aansluitende ringen die zo verwrongen zijn dat je ze haast niet dichtkrijgt. Andere problemen worden veroorzaakt door de polariteit, het grote aantal reactieve stikstofkernen en de aanwezigheid van maar liefst 8 stereocentra.

Wat ook niet hielp was dat de in de literatuur gepubliceerde beschrijvingen van de structuur er jarenlang behoorlijk naast zaten. In 2004 was Baran de eerste die besefte dat er iets niet klopte, en in 2007 kreeg hij van drie andere onderzoeksgroepen gelijk.

Barans medewerkers hebben de klus nu geklaard met een nieuwe ringsluitingsstrategie (door C&EN toegejuicht als een ‘daring reaction’), in combinatie met de generieke synthesestrategie die Baran al eerder heeft geformuleerd en die zo dicht mogelijk bij de ‘natuurlijke’ vorming van dit soort moleculen probeert te blijven. Onderdelen daarvan zijn bijvoorbeeld cascadereacties, waarbij een aantal dingen gebeuren in één stap, en het vermijden van tijdelijke afscherming van kwetsbare uiteindjes.

Baran studeert nu op vereenvoudiging van de syntheseroute, op een enantioselectieve variant, en op verhoging van de opbrengst van een paar milligram tot een paar gram zodat je er ook iets nuttigs mee kunt doen..

bron: C&EN, naturenews