“Op congressen over medicijnenonderzoek hoor ik veel beweringen die niet kloppen. En ik zie steeds weer dezelfde fouten langskomen”, vertelt de Oostenrijkse Hugo Kubinyi, die tot 2001 een relatief onzichtbaar bestaan leidde op de researchafdeling van Knoll en later van BASF. Na zijn pensionering bleef hij congressen bezoeken. Verder las hij alles wat los en vast zat om zich voor te bereiden op zijn colleges op de universiteit van Heidelberg en het schrijven van studieboeken over farmacochemie. Vele congresbezoeken later vroeg hij aan Nature of hij niet eens een kritisch review over geneesmiddelenonderzoek mocht schrijven. Het stuk kreeg de veelzeggende titel: Drug research: myths, hype and reality.
‘Als mensen hun computer aanzetten, hebben ze de neiging om hun hersenen op hetzelfde moment uit te schakelen’, schrijft hij in dat artikel. Veel computerprogramma’s die onderzoekers gebruiken voor rational drug design accepteren de chemische structuren die de gebruiker invoert, ook als die niet kloppen. Of bijvoorbeeld verkeerd toegekende acceptoren voor waterstofbindingen. Door dit soort chemische missers berekenen de computerprogramma’s foute waardes voor de binding van een potentieel medicijn aan een driedimensionale eiwitstructuur met alle gevolgen van dien voor de ontwikkelingen van nieuwe medicijnen.
Ook kraakt hij in het reviewartikel kritisch noten over de snelheid waarmee ‘we achter hypes aanrennen zonder nieuwe methodes eerst goed te valideren’ en over de starheid waarmee sommige vuistregels worden gebruikt.
“Helaas heeft het Nature-artikel niet echt geholpen. Dezelfde soort fouten worden nog steeds gemaakt”, stelt Kubinyi, die eind vorig jaar aan de VU in Amsterdam een week lang masterclasses in de farmacochemie gaf op uitnodiging van de Nauta Foundation.
Welke vuistregel is op een te hoog voetstuk gezet?
“Er is een overdreven angst opgekomen om niet te grote en te lipofele moleculen uit te kiezen als uitgangspunt voor een optimalisatietraject voor een nieuw medicijn. Hierdoor komen sommige natuurproducten ten onrechte in de prullenbak terecht, terwijl een ervaren, creatieve farmacochemicus er misschien best mee uit de voeten kan. In een optimalisatietraject kan hij er vaak toch een via een pil inneembaar molecuul van maken.”
Wat zijn nu de hypes?
“Fragment-based design is er een. Daarbij knip je met een computerprogramma de molecuulstructuren van bijvoorbeeld bestaande medicijnen in stukjes en husselt ze door elkaar. Een andere hype is het screenen van kandidaat-moleculen via computermodellen, oftewel virtual screening.”
Zijn hypes compleet zinloos?
“Nee, het probleem is dat mensen die superenthousiast zijn over een nieuwe benadering vergeten dat nieuwe methodes nooit zomaar alle klassieke expertise overbodig kunnen maken. Chemici die modelleren weten bijvoorbeeld vaak weinig over de mogelijkheden om atomen in een ringstructuur te vervangen of over de vorming van nieuwe ringen.
Uiteindelijk blijven van een hype alleen de echt interessante aspecten over en die zijn zeker zinvol. Toen ik in 1966 mijn industriële carrière begon, synthetiseerden mijn collega’s en ik enkele stoffen per week. En ons grootste probleem was om de farmacologen te overtuigen ze ook snel te onderzoeken. Die waren namelijk nog bezig de stoffen die we de week ervoor afgeleverd hadden op dierweefsels of dieren te testen. Dat we nu bijvoorbeeld alle kandidaat-medicijnen op basis van humane eiwitten ontwikkelen en testen is een enorme vooruitgang.”
Is er zelfs van de inmiddels verguisde combinatoriële chemie nog iets goeds overgebleven?
“Combinatoriële chemie zorgde er in eerste instantie voor dat je bij het zoeken naar een speld in de hooiberg, de hooiberg ging vergroten. Dat werkte niet. In de grote oceaan van alle mogelijke chemische verbindingen zitten maar kleine eilandjes met bioactieve stoffen. Chemiegedreven methodes om grote stoffenbibliotheken te maken leveren vaak moleculen op die in het water terechtkomen, zonder gelijktijdig nieuwe eilanden te ontdekken.
Als je echter al een interessant bioactief molecuul hebt gevonden, is de automatische parallele synthese die ontwikkeld is voor combinatoriële chemie wel interessant. Daarmee kun je via een veelvoud aan varianten op dat molecuul ontdekken welke wijzigingen welk effect sorteren. Alleen in de laatste stap van lead-optimalisering heb je de klassieke synthesekennis van de farmacochemicus weer hard nodig.”
Je presenteert zelf met een nieuwe benadering chemogenomics. Waarom herbergt deze benadering niet het gevaar in zich om een hype te worden?
“Chemogenomics is een strategie die langzaam is ontwikkeld en waar we achteraf een nieuw etiket opplakken. Het idee is dat als je een molecuul hebt dat mogelijk aangrijpt op een bepaald eiwit, je het meteen ook test op gelijksoortige eiwitten uit dezelfde klasse. In het verleden zijn veel mogelijke medicinale stoffen verloren gegaan, omdat ze maar tegen één target werden getest. Stoffen die op dat ene target niet optimaal werken, kunnen juist heel geschikt zijn voor een andere target uit dezelfde familie.
Dat deze strategie succesvol kan zijn, bewijst de ontdekking van medicijnen dankzij hun bijwerkingen. Viagra werd in eerste instantie ook getest als een middel tegen hoge bloeddruk. Mijn voorstel is om zulke interessante, onverwachte effecten meteen en op een systematische manier op te sporen in de researchfase via tests met gelijksoortige eiwitten uit dezelfde klasse. En hierdoor de kans te verkleinen dat je een leadverbinding ten onrechte afschiet.”
De farmaceutische industrie heeft veel moeite om de pijplijn te vullen met mogelijke nieuwe medicijnen. Wat zou je beter doen dan de huidige topmensen?
“Ik heb wel veel kritiek, maar als ik echt wist hoe het beter moest, had ik het wel gedaan. Nieuwe methodes lossen niet alle problemen op, zoals vaak gedacht, maar leveren in de praktijk vooral extra informatie. Dat maakt het nemen van beslissingen over leadverbindingen alleen maar complexer.”
Waarom lijken start-ups succesvoller in het ontwikkelen van nieuwe medicijnen?
“Kleine bedrijven durven veel grotere risico’s te nemen, omdat ze alleen maar geld van anderen kunnen verliezen. Ze nemen snel beslissingen, hebben weinig bureaucratie en bogen vaak op grote betrokkenheid van hard werkende medewerkers.
Big farma is veel voorzichtiger, omdat ze al het geld dat ze uitgeeft eerst zelf moet verdienen. Vaak is de helft van de vele experts voor voortzetting van tests met een kandidaat-medicijn en de andere helft tegen. Als beide kampen goede argumenten hebben, wordt er geen risico genomen en gaat meestal de stekker uit een project.
Sommige kleine biotechbedrijven hebben belangrijke medicijnen ontwikkeld, zoals de potentiële SARS-remmer Tamifu en proteaseinhibitors tegen hiv. Maar uiteindelijk redden negen van de tien start-ups het niet. Vaak komt dat omdat ze te snel succes zoeken en niet kritisch genoeg naar hun uitgaven kijken. Sommige kleine bedrijven lijken hun geld zo snel mogelijk te willen uitgeven.”
Welke medicijnen heb je zelf ontwikkeld?
“Eigenlijk maar eentje. BASF was niet zo succesvol in het ontdekken van nieuwe medicijnen in die tijd. Veel leads vielen door de mand in de klinische fase. De output van mijn onderzoeksgroep lag vooral in het ontwikkelen van nieuwe concepten en computerprogramma’s om mee te modelleren op moleculaire schaal.
Voor één medicijn dat wel op de markt is geweest, heb ik zowel het concept bedacht als de syntheses gedaan. Mijn naam staat dan ook als enige op het octrooi. Het gaat om Clift, een medicijn tegen hartfalen. Het is zo’n 10 jaar succesvol verkocht totdat er een beter medicijn op de markt kwam. Als een medicijn van mezelf echt op de markt komt, is dat de grootste beloning die er bestaat.”
Heb je echt niet aan meer medicijnen serieus bijgedragen?
“Nee, ons lab bij BASF leek eigenlijk erg op een universitair lab. Zelf vind ik het bijzonder dat ik vroeg in het QSAR-veld (quantitative structure-activity relationships) ben gestapt, de allereerste methode in het medicijnenonderzoek die computermodellen gebruikte. Niemand in mijn omgeving kon het me leren, dus ging ik de literatuur lezen. Ik ontdekte meteen veel wiskundige fouten. De Nauta Award krijg ik echter vooral voor mijn tijd na mijn industriële werk, voor mijn lezingen en mijn boeken. Ik hoor vaak dat mensen mijn humor waarderen en blij zijn met de vele begrijpbare voorbeelden die ik geef.
Via Google bezoeken mensen uit de hele wereld mijn site, waar ik al mijn PowerPoint-sheets op heb gezet. Dat heeft mij veel extra aanvragen voor cursussen en lezingen opgeleverd. Afgelopen jaar ben ik – 7 jaar na mijn pensionering – ook gestopt met lesgeven in Heidelberg. Ik combineer nu het geven van lezingen en cursussen in het buitenland met toeristische uitstapjes.”
FEITELIJK
Hugo Kubinyi
1958-1962 opleiding chemie aan de Universiteit van Wenen (Oostenrijk)
1962-1965 promotieonderzoek Max Planckinstituut voor Biochemie, München (Duitsland)
1966-1984 onderzoeker en later hoofd afdeling Natuurproductenonderzoek bij Knoll, Ludwigshafen (Duitsland)
1985-2001 BASF, eerst hoofd Medicijnontwerp, later hoofd Combinatoriële Chemie en Moleculair modelleren, Ludwigshafen (Duitsland)
1986-2007 hoogleraar farmacochemie in Heidelberg (Duitsland)
2008 Nauta Award in Pharmacochemistry, uitgereikt door de European Federation of Medicinal Chemistry
Bron: C2W Life Sciences 2, 7 februari 2009
Nog geen opmerkingen