Notitie: dit is een artikel uit 2007. Daardoor kan het zijn dat niet alle informatie up-to-date is.

“Jeuk is nog niet goed begrepen. Niemand weet hoe het op moleculair niveau werkt. Zijn het proteases die jeuk veroorzaken? Wat doen histamines?” Dit is maar een van de vele pareltjes die de Californische neurowetenschapper David Julius (52) weggeeft. De moleculaire achtergronden van de gevoelige neus van een mol, de werking van een vliegenoog, de afstelling van de thermostaat bij zoogdieren, spinnen en salmonella zijn enkele andere onderwerpen die Julius met liefde snel en eenvoudig uitlegt. Hij was in Nederland om de Unilever Science Prize in ontvangst te nemen, goed voor 250.000 euro en een bronzen sculptuur. Een selectiecomité met twee Nobelprijslaureaten en een handvol andere prominenten vonden hem de beste kandidaat uit dertig nominaties op het gebied van levenswetenschappen, chemie, natuurkunde, voedingsleer, medische wetenschappen of combinatie van bovenstaande gebieden.

Unilever wil vanaf nu elke drie jaar een uitzonderlijke wetenschapper op deze wijze in het zonnetje zetten. De vorige Science Prize ging naar Linda Buck en Richard Axel, die kort daarna de Nobelprijs ontvingen voor hun reukonderzoek. [Nu, 14 jaar na dit interview, hebben Julius en collega Ardem Patapoutian zelf de Nobelprijs voor de geneeskunde gewonnen, red.]

Julius heeft een cruciale rol gespeeld bij het ophelderen van de moleculaire mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de pijnsensatie. Hij was zo slim om te kijken naar de effecten van capsaïcine, de stof die zorgt voor het branderige gevoel in je mond na het eten van een chilipeper. Met een combinatie van technieken uit de moleculaire genetica, elektrofysiologie en histologie vond Julius het ionkanaal VR1 in de zenuwuiteinden. Dit ionkanaal wordt door capsaïcine geactiveerd. Wonderlijk genoeg zag Julius dat VR1 ook actief wordt bij een temperatuur van boven de 43 °C. Een chilipeper is dus echt heet. Inmiddels zijn vier van dergelijke ionkanalen bekend. Julius vond ook het ionkanaal dat geactiveerd wordt door menthol en temperaturen beneden de 26 °C.

De nog jong ogende Julius heeft meer dan negentig artikelen geschreven, goed voor bijna 14.000 citaties. Zijn meest geciteerde werk wordt al tien jaar lang gemiddeld om de dag aangehaald.

’Is er een specifieke regio die reageert op warmte of verandert het hele kanaal op subtiele wijze? Niemand weet het.’

Was van tevoren duidelijk dat pijnperceptie via een ionkanaal tot stand komt?

’Veel andere signaleringssystemen werken met G-eiwit gekoppelde receptoren. Maar vroeger of later moet je de zenuw polariseren. Dus een ionkanaal moet worden beïnvloed. Maar het had ook indirect gekund, zoals bij het invallen van licht waarbij een cascade tot stand komt die een secundaire boodschapper op pad stuurt die een ionkanaal beïnvloedt. Zo werkt geurperceptie ook, maar dan met cyclisch adenosinemonofosfaat (AMP) als secundaire boodschapper.’

Is bekend hoe het ‘branderige’ capsaïcine de receptor beïnvloedt?

’Niet helemaal. Maar je kunt wel kijken naar de verschillen in de receptor bij verschillende diersoorten. Vogels bijvoorbeeld hebben geen last van capsaïcine. Evolutietechnisch moeten zij de zaden vervoeren. Hun receptor reageert wel op warmte. Het blijkt dat een regio van het kanaal dicht bij de binnenkant van het membraan waarschijnlijk het aangrijpingspunt is. Dat klopt met het gegeven dat extra hydrofiele groepen of lading de effectiviteit van capsaïcine reduceert. Maar de volledige ruimtelijke structuur is nog niet opgelost.’

Is het niet heel vreemd dat een molecuul hetzelfde effect sorteert als een stijging in de temperatuur?

’Zeker. Vanuit het perspectief van structuur-functierelaties is dat de meest intrigerende vraag. Onderdeel van de vraag is: waar zit de hittesensor en hoe beïnvloedt die het ionkanaal? Is er een specifieke regio die reageert op warmte of verandert het hele kanaal op subtiele wijze? Niemand weet het.”

Wat is het eenvoudigste dier dat nog de capsaïcinereceptor bezit?

’Dat is een goede vraag, hmm… Gist heeft een variant van TRP, de klasse van ionkanalen waartoe VR1 ook behoort. Ik gok op reptielen.”

Zijn de receptoren gelijk verdeeld over het hele lichaam?

’Er zijn meer warmtereceptoren in de hoofd- en nekregio in vergelijking met de romp. Maar de verschillen zijn niet gigantisch, hooguit een factor 2. Het wonderlijke is dat de receptoren ook gelijk verdeeld zijn over de gehele zenuw en dus niet geclusterd zijn in de zenuwuiteinden. Dat suggereert dat de receptor een functie heeft in het brein. Het evolutionair voordeel van de VR1-receptor in zoogdieren is duidelijk voor de planten. De vraag is welk voordeel het zoogdier zelf heeft van die receptor. Het blijkt dat meervoudig onverzadigde vetzuren, zogeheten pufa’s, de capsaïcinereceptor activeren. Bepaalde pufa’s worden aangemaakt bij ontstekingen, dus mogelijk meet de receptor de mate van ontsteking in het lichaam en checkt het op de aanwezigheid van stoffen die daartoe aanleiding kunnen geven.”

Wat is de ergste pijn die je ooit zelf hebt ervaren?

’Vrienden van me hebben nierstenen gehad. Die zeiden dat ze pas daarna wisten wat echte pijn inhield. Bij patiënten vraagt men vaak de pijn op een schaal van 1 tot 10 te zetten. Daarnaast is er off the scale-pijn die de 10 voorbijgaat. Volgens de experts is beenmergkanker een van de meest pijnlijke aandoeningen. De pijntjes die ik wel eens voel, zijn niets in vergelijking met wat sommige andere mensen hebben moeten doorstaan.”

’No brain, no pain. Dat is inmiddels wel duidelijk, zonder hersenen geen pijn.’

Hoe is de belangstelling voor je vindingen vanuit de farmaceutische industrie?

’Alle grote farmabedrijven hebben screeningsprogramma’s lopen voor de TRP-ionkanalen. Doordat het natrium- en calciumkanalen zijn, is dat ook relatief makkelijk. Calcium is goed te visualiseren in een hoge-doorvoeropstelling. Er lopen zelfs enkele klinische studies met capsaïcinereceptor-antagonisten. Het bedrijf Amgen publiceerde onlangs de resultaten van een studie. Een opvallend bijeffect van het testmedicijn was dat mensen zich koortsachtig voelden. Hun lichaamstemperatuur was met een halve graad tot wel een hele graad gestegen. Dat probleem moet Amgen dus nog wel oplossen.”

Wonderlijk om direct de lichaamstemperatuur te kunnen beïnvloeden.

’Bekend is dat men in zuidelijk China op het warmste moment van de dag nog wel eens een veld inloopt om wat chili te eten. Dat lijkt paradoxaal, maar wat gebeurt, is dat je het lichaam eigenlijk zegt dat het warmer is dan het feitelijk is. Het extra zweten, uitzetten van je aders et cetera als gevolg van de chili zorgt voor afkoeling. Als je bij een muis onderhuids capsaïcine aanbrengt, dan zakt de lichaamstemperatuur van 36 naar 30°C, een serieuze daling! Je huid is in zekere zin de sensor van de thermostaat die het lichaam op 37°C houdt.’

Op welke ontdekking ben je het meest trots?

’Net als iedereen ben ik erg trots op de dingen die ik met mijn eigen handen heb gedaan. Ik ben trots op wat ik als promovendus heb gedaan aan eiwithormonen. Het beste van mijn huidige werk vind ik dat we natuurstoffen hebben gebruikt om de receptoren te vinden. Dat is een mooie route, want gebaseerd op functie. Je ziet daardoor echt wat je wilt zien. Had ik genhomologie gedaan, dan zie je alleen waar je de lamp schijnt, bij wijze van spreken. Dat de receptoren bovendien temperatuurgevoelig bleken, gaf heel veel inzicht in het systeem.’

Een klassieke filosofische vraag is waar de pijn zit, in de vinger of in de hersenen.

’No brain, no pain. Dat is inmiddels wel duidelijk, zonder hersenen geen pijn. Iedereen die het sensorisch systeem onderzoekt, wil uiteindelijk de werking van de hersenen begrijpen. Hoe verwerkt het brein de input die het krijgt van de zintuigen? Onze omgeving komt enkel via onze zintuigen tot ons. Als je een honingbij bent met uv-gevoelige ogen, dan ziet de wereld er compleet anders uit. De wereld die wij ervaren is enkel wat ons brein construeert uit de zintuiglijke data. Maar als biochemicus ben ik een reductionist of eigenlijk constructionist. Ik ben het niet eens met mensen die zeggen dat je pijn niet in een petrischaaltje kunt bestuderen. Dat klopt voor een psycholoog, maar hoe de moleculen stimuli detecteren is voor mij een essentiële stap naar begrip. Een van de krachtigste wapens om de hersenen mee te ontrafelen is de genetica. Je zult in muizen met genen aan de gang moeten gaan om te kijken hoe informatie door het centrale zenuwstelsel wordt verwerkt.’

Wat ga je doen met de 250.000 euro aan prijsgeld? Tijd voor een nieuwe auto?

’Een Ferrari of zo? Nee, het grootste deel van het geld is bedoeld voor onderzoek. Ik zal er postdocs en promovendi mee betalen. In Californië heb je een interessante auto, de Tesla. Een volledig elektrische sportauto die in 4 seconden uit stilstand op de 100 kilometer per uur zit. Het schijnt dat de uitvinder van Pay Pal iets nuttigs voor het milieu met zijn geld wilde doen. Pretty neat car. Zeker is dat een deel van het geld opgaat aan een etentje met het hele lab. Iets lekker pittigs.’