We raken onze wondermiddelen tegen infecties kwijt: steeds meer bacteriën zijn ongevoelig voor antibiotica. Tijd om alternatieven te ontwikkelen.

Naar schatting overlijden jaarlijks 700.000 mensen door een infectie met resistente bacteriën. Als die ontwikkeling zo doorgaat, zal in 2050 het resistentieprobleem tien miljoen mensen het leven kosten, berekende de econoom Jim O’Neill in 2014. Dat is meer dan er sterven aan kanker.

Tijd voor actie dus. In het Amsterdam UMC ontwikkelen medisch microbioloog Bas Zaat en Leidse collega’s nieuwe antimicrobiële peptiden die bacteriële infecties tegenhouden. Antibacteriële middelen worden namelijk niet alleen ingezet om infecties te genezen, maar ook om post-operatieve infecties te voorkomen. Ze hebben een uiteenlopende werking. Sommigen ontregelen de aanmaak van DNA, RNA of eiwitten in de bacterie, of ze blokkeren de bouw van de celwand, zoals penicilline (zie kader). Zaat: ‘De peptiden die wij ontwikkelen, verstoren de energieopslag in het membraan. Hierdoor vallen allerlei celprocessen uit, valt het membraan uit elkaar en lekt de celinhoud weg. Dat kan binnen een minuut gebeuren.’

De peptiden lijken ideaal om infecties te bestrijden die op implantaten van bio-compatibele materialen ontstaan, zoals kunststof en metaal. De bacteriën die zich op implantaten hechten, vormen vaak een biofilm die ze beschermt tegen het immuunsysteem van de gastheer. Antibiotica halen niet veel uit omdat de middelen het grootste effect hebben op actieve, delende cellen en de bacteriën in de biofilm verkeren in een soort winterslaap. Peptiden kunnen de biofilmvorming tegengaan en de bacteriën erin doden. Daarom ontwikkelde Zaat een coating voor implantaten die lokaal peptides afgeeft. Daarnaast kijkt hij of het lukt implantaten met peptiden integraal te printen, bijvoorbeeld bij het maken van kunsthartkleppen; dat laatste doet hij in samenwerking met de TU Eindhoven. Momenteel lopen er meerdere klinische studies met peptiden. ‘Maar het kan best nog even duren voordat ze op de markt komen’, zegt Zaat.

Nuttige aanpassingen

Ook in Leiden werken onderzoekers hard aan alternatieven. ‘Op de korte termijn moeten we kijken naar het aanpassen van bestaande middelen’, zegt hoogleraar biologische chemie Nathaniel Martin. Hij bedoelt daarbij ook dat we opnieuw naar terzijde geschoven middelen moeten kijken. Tijdens de gouden antibioticajaren ontdekten wetenschappers namelijk ook middelen die bacteriën in een petrischaaltje doodden, maar die niet veilig bleken voor de mens, snel werden uitgescheiden of afgebroken. Die middelen zijn interessant om opnieuw te bekijken, meent Martin. Zo liet zijn groep zien dat het middel nisine met wat aanpassingen veel stabieler is. En recent toonde ze aan dat aanpassingen aan polymyxine de toxiciteit verlagen. Polymyxines zijn belangrijke antibiotica, omdat ze een van de weinige opties vormen bij behandeling met multiresistente infecties.

Maar in sommige gevallen is het makkelijker om een geheel nieuw molecuul te ontwikkelen. Zo kijkt de groep van Martin onder andere naar calcium-afhankelijke antibiotica. ‘Dit zijn wel langetermijnprojecten, want het kost veel meer tijd om uit te zoeken of iets werkt en of het veilig is.’

Mochten die onderzoeksrichtingen allemaal tegenvallen, dan lukt het wellicht om het resistentiemechanisme van de bacterie aan te pakken. Daar zijn verschillende strategieën voor. Gramnegatieve bacteriën zijn gewapend met een extra membraan waardoor antibiotica de cel niet in kunnen. Hierdoor zijn veel gramnegatieve bacteriën resistent tegen bestaande antibiotica. Onderzoekers van de universiteit van Leiden en Utrecht proberen nu stoffen te ontwikkelen die dit bacteriemembraan kapot maken. Martin en collega’s ontwikkelen nieuwe small molecule inhibitors om bacterie-enzymen te blokkeren die normaal gesproken antibiotica kapot maken. De eerste in vitro-studies laten zien dat deze remmende moleculen ervoor zorgen dat gangbare antibiotica hun werk weer kunnen doen. ‘We hebben een patentaanvraag gedaan voor twee remmers en met onze academische subsidies zullen we de eerste preklinische studies gaan doen’, zegt Martin.

De vraag is alleen hoe interessant farmaceutische bedrijven het vinden om met de nieuwe initiatieven aan de slag te gaan. In 1980 waren er vijfentwintig grote bedrijven met onderzoeksgroepen voor antibiotica. Nu zijn het er drie. ‘Wereldwijd werken er vijfhonderd mensen binnen bedrijven aan antibiotica, terwijl er alleen in Nederland al vijfhonderd aan kankermedicatie werken’, constateert Martin. Zaat legt uit waardoor dat komt: ‘Commercieel gezien is het onaantrekkelijk. Dat komt omdat de nieuwe middelen als laatste redmiddel gebruikt zullen worden. Bedrijven staan niet te springen om iets te ontwikkelen dat op de plank blijft liggen.’

Toch is het essentieel dat grote bedrijven zich aansluiten. Martin: ‘Dat kan bijvoorbeeld door bedrijven te betalen voor ieder nieuw middel dat ze op de markt brengen, los van het aantal keer dat het voorgeschreven wordt.’ In juli van dit jaar kondigde de Britse National Health Service al zo’n constructie aan en de Amerikaanse regering bekijkt vergelijkbare initiatieven.

Wapenwedloop

Tegen al dit soort nieuwe middelen zal uiteindelijk weer resistentie optreden, al zal het in sommige gevallen wat langzamer gaan. ‘Omdat antimicrobiële peptiden bacteriën zo snel kunnen doden, hebben bacteriën weinig kans om zich aan te passen’, zegt Zaat. ‘Maar wat je ook verzint, het zal bacteriën uiteindelijk lukken eronder uit te komen. Eén bacterie die tegen het middel kan is al voldoende. Die selecteert dan uit.’

Toch zijn zowel Zaat als Martin hoopvol, mits er ook iets verandert in het zorgbeleid. ‘Gelukkig komt er wereldwijd steeds meer bewustzijn dat het een groot probleem is’, zegt Zaat. ‘Door zorgvuldig gebruik kun je het probleem wel enorm verkleinen. Kijk naar Nederland, hier valt het reuze mee met resistentie. Dat komt ook doordat wij iedereen die vanuit een buitenlands ziekenhuis in een Nederlands ziekenhuis komt in isolatie nemen en screenen op resistente bacteriën. Zo kun je voorkomen dat multiresistente bacteriën zich in het ziekenhuis verspreiden en kwetsbare patiënten infecteren.’

Dat soort maatregelen zijn in sommige landen te kostbaar. ‘Het vereist mondiale samenwerking en technologische oplossingen om resistentie terug te dringen, maar ik geloof dat het kan’, besluit Martin.

_{In de volgende editie verschijnt een groot interview met Nathaniel Martin over de noodzaak van nieuwe antibiotica.}