Voor het eerst is er een niet-invasieve DNA-test waarmee je relatief snel en goedkoop kunt checken of een ongeboren vrucht een genetische afwijking heeft geërfd. Het lukt al na acht weken zwangerschap, schrijven Wouter de Laat en collega’s van het UMC Utrecht en het Hubrecht Instituut in het American Journal of Human Genetics.

Ze noemen het monogenetische niet-invasieve prenatale diagnostiek, afgekort MG-NIPD. Het is vooral bedoeld voor moeders en vaders die allebei drager zijn van dezelfde erfelijke afwijking, en de kans lopen dat ze hem allebei doorgeven aan hun nakomeling. Die wordt dan dus ook opgeknapt met de bijbehorende (recessieve) aandoening.

Het zou een nuttige aanvulling moeten zijn op de bestaande NIPT-test, die kijkt of de foetus een exemplaar te veel heeft van een compleet chromosoom.

Net als de NIPT maakt MG-NIPD gebruik van DNA-fragmenten uit afgestorven cellen van de foetus, die eerst in diens eigen bloed terechtkomen en vervolgens ook in dat van de moeder. De kunst daarbij is om dat foetale DNA te onderscheiden van resten uit cellen van de moeder zelf; voor de helft zijn die genen immers exact identiek.

In Utrecht zoeken ze de oplossing in een analysemethode die de verschillende exemplaren van zo’n stukje genetische code uit elkaar kan houden. En om te voorkomen dat het onbetaalbaar wordt, verzamelt hij daarbij alleen de stukken code waarin je daadwerkelijk geïnteresseerd bent.

Die technologie heet targeted locus amplification, afgekort TLA, en ze werd in 2014 voor het eerst gepresenteerd. Een spin-off van het Hubrechtlab, genaamd Cergentis, brengt haar op de markt. TLA is afgeleid van eerdere technieken voor chromosome-conformation capture, zoals 3C, 4C en Hi-C, die bedoeld waren om de 3D-structuur van opgerolde chromosomen in kaart te krijgen.

Het komt er op neer dat je in de chromosomale wirwar nog wat extra ‘klitten’ laat ontstaan door de strengen hier en daar chemisch te crosslinken met formaldehyde. Zulke crosslinks kunnen alleen ontstaan tussen nucleotides die vlak naast elkaar liggen, wat gewoonlijk inhoudt dat er maar een klein stukje opgerolde streng tussen zit. De kans is dus groot is dat een compleet gen met bijbehorende promotoren in één zo’n klit komt te zitten.

En het mooie is dat chromosomen zich altijd op dezelfde manier oprollen, als onderdeel van het mechanisme dat de genetische expressie regelt. Je krijgt dus ook altijd klitten op dezelfde plekken, met dezelfde genetische inhoud.

Stap twee is dat je het DNA her en der gaat doorknippen zodat je losse gecrosslinkte klitten overhoudt. Binnen elke klit zet je vervolgens de losse uiteinden aan elkaar (ligatie). Daarna maak je de crosslinks weer ongedaan en ter afronding brei je de ontstane DNA-fragmenten rond tot cirkels.

En dan kun je op zoek naar cirkels waar een sequentie in zit die karakteristiek is voor het gezochte gen. Die vermenigvuldig je met behulp van PCR, waarna je de exacte sequenties kunt bepalen. De rest van het DNA gooi je weg als zijnde niet interessant.

Je laat deze analyse los op bloedcellen van zowel de moeder als de vader, om vast te stellen welke varianten (allelen) van het gen ze precies bezitten. Daarna zoek je naar vrij DNA in het bloed van de moeder. Tref je daarin een allel van de vader aan, dan is het zéker afkomstig van de foetus. En vind je één van beide allelen van de moeder vaker dan het andere, dan is dát het allel dat ze aan de kleine heeft meegegeven.

De Laat en collega’s hebben het voorzichtig uitgeprobeerd, met een paar aandoeningen en enkele tientallen moeders, en het lijkt te werken. Een voordeel zou moeten zijn dat de kans op vals-positieven of vals-negatieve uitslagen heel klein is: daarvoor moet je immers te veel exemplaren tellen van het allel dat niet in de foetus zit, en tegelijk te weinig van het allel dat er wél in zit.

De kans dat de verschillen te klein zijn om statistisch significante conclusies te trekken, en dat je dus alsnog de foetus op een invasieve manier moet testen, is uiteraard een stuk groter.

bron: Hubrecht Instituut