Koppel een natuurlijk neuropeptide aan squaleen uit een haaienlever en je krijgt een pijnstiller die langer werkt dan morfine, en vermoedelijk minder verslavend is. Dat beloven Parijse onderzoekers deze week in Science Advances.

Dat neuropeptide heet Leu-enkefaline, afgekort LENK. Het bestaat uit vijf aminozuren, met leucine aan het uiteinde, en het bindt zich net als morfine aan opioïdereceptoren van zenuwcellen. Als zodanig maakt LENK deel uit van de natuurlijke regeling van pijnprikkels.

LENK gebruiken als pijnstiller lijkt voor de hand te liggen. Maar in de praktijk viel dat tot nu toe tegen. Ten eerste wordt het peptide in de bloedbaan zeer snel afgebroken, en het remmen van de enkefalinase-enzymen die daarvoor verantwoordelijk zijn geeft te veel bijwerkingen. Ten tweede komt het niet door de bloed/hersenbarrière heen terwijl de werking van morfine daar nu juist grotendeels van afhangt - de meeste opioïdereceptoren zitten immers in de hersenen. In het verleden is wel geprobeerd LENK chemisch te modificeren zodat het stabieler wordt en/of alsnog door die barrière komt, maar dan werkte het niet meer.

Jiao Feng, Patrick Couvreur en collega’s stellen nu voor LENK te verpakken in nanodeeltjes die het peptide geleidelijk loslaten en in de tussentijd beschermen. Daartoe koppelen ze de peptideketen aan squaleen, een lange, meervoudig onverzadigde en sterk hydrofobe koolwaterstofketen - het peptide lost juist wel goed in water op en de koppeling vraagt chemisch gezien de nodige handigheid.

In water klonteren de squaleenstaarten vanzelf samen tot nanobolletjes, waarbij het peptide aan de binnenkant komt te zitten. Tussen beide delen zit een kort verbindingsstuk dat gevoelig is voor hydrolyse. Zelfassemblage is altijd een evenwichtsreactie, dus nu en dan komen moleculen los en dan krijgen enzymen de kans de verbinding doormidden te knippen. Hoe lang dat gemiddeld duurt, en dus hoe snel het peptide vrij komt, kun je via de molecuulstructuur instellen.

De afbeelding toont drie mogelijkheden, waarbij opvalt dat het weinig lijkt uit te maken aan welk uiteinde van LENK het squaleen hangt.

Het peptide kan zo nog steeds niet door de bloed/hersenbarrière, maar verrassend genoeg blijkt dat ook niet nodig. Op de ‘perifere’ uiteinden van neuronen in de ledematen zitten ook opioïdereceptoren en daar kan het peptide wel bij. Proeven met ratten met chemisch geïrriteerde pootjes lieten zien dat dit al voldoende is voor een behoorlijke mate van pijnstilling: de werking is minder sterk dan die van morfine maar houdt veel langer aan.

Of de ratten verslaafd raakten is nog niet onderzocht. Maar LENK bindt bij voorkeur aan een ander type opioïdereceptor dan morfine en er zijn aanwijzingen dat daar een minder groot verslavingsrisico aan vastzit.

bron: Science Advances