In Science Advances leggen Willem Mulder (TU Eindhoven, eerder Icahn school of Medicine in Mount Sinai, New York) en Bram Teunissen (omgekeerde volgorde) uit dat de beenmergcellen, die verantwoordelijk zijn voor de werking van dit aangeboren systeem, zulke moleculen haast niet opnemen. Ze hebben echter wel receptoren voor high density lipoproteïne (HDL), een natuurlijke vettransporteur. Vandaar het idee om therapeutische moleculen te verstoppen in HDL-bolletjes, die ze nanobiologics noemen. Dat het principe werkt, liet Mulder eind 2018 al zien in het tijdschrift Immunity.

De huidige publicatie presenteert een modulaire werkwijze om zulke bolletjes-met-inhoud snel en efficiënt te kneden door apolipoproteïne A1, cholesterol en fosfolipides te laten klonteren in een microflowreactor.

Mengverhoudingen en andere procescondities bepalen dan de diameter. In muizen blijkt 35 nm optimaal om ophopingen in het beenmerg te krijgen, wat de auteurs vaststelden met radioactieve labels en PET-scans.

Ook het ‛laden’ van de therapeutische componenten wisten ze makkelijker te maken. Van nature mengen die vaak slecht met de bolletjes. Maar je kunt ze mengbaar máken door ze via verestering te voorzien van een alkaanketen (C17 of C18) als staart.

In de doelwitcel valt die er vanzelf weer af. De groene cirkel in de afbeelding toont waar de staart hoort bij rapamycine, een bekend middel tegen afstotingsreacties. En ook meteen de belangrijkste complicatie: er zijn drie OH’s beschikbaar en de auteurs noemen het mazzel dat ze een enzymcocktail (Novozyme 435) vonden die selectief de goede kiest.

Deze toedieningsvorm van rapamycine-met-staart blijkt inderdaad de overlevingskansen na een harttransplantatie sterk te verhogen, net als de staartloze rapamycine uit 2018. Ook voorzichtige proeven bij apen lieten de gewenste ophopingen in het beenmerg zien, zonder zichtbare bijwerkingen.

Opnieuw spreken de auteurs de hoop uit dat je er ook ‛leereffecten’ mee kunt beïnvloeden. Lange tijd dacht men dat het aangeboren immuunsysteem helemaal niets kan leren, maar vooral dankzij de Nijmeegse onderzoeker Mihai Netea is inmiddels duidelijk dat het zich wel degelijk laat trainen. Afhankelijk van het aangeleerde doelwit kan dat goed of slecht nieuws zijn.

_{Van Leent, M.M.T. et al. (2021) Science Advances 7(10)}