Cristal Therapeutics kan met precisie medicijnen afleveren in tumoren. Hun polymeer nanobolletjes hopen op de plek van de tumor op en geven het ingesloten geneesmiddel over langere periode vrij.

De behandeling van kanker met chemotherapie veroorzaakt vaak hevige bijwerkingen. Het geneesmiddel doodt tumorcellen, maar sleurt en passant ook nog een hoop gezonde cellen mee de dood in. Het precies afleveren van zoveel mogelijk cytostatica in de tumor, waarbij de hoeveelheid van het middel in gezond weefsel zo laag mogelijk blijft, is dan ook een heilige graal in het kankeronderzoek. Cristal Therapeutics in Maastricht krijgt dit voor elkaar door gebruik te maken van natuurlijke poriën in bloedvaten en speciaal ontwikkelde nanodeeltjes, CriPec (Cristal Therapeutics Polymer Technologies)-bolletjes.

‘In een tumor, maar ook in chronisch ontstoken weefsel, zitten poriën in de wand van bloedvaten met een afmeting tot ongeveer 200 nanometer’, zegt chief science officer Cristianne Rijcken van Cristal Therapeutics. ‘Van dit fenomeen maken we gebruik doordat onze CriPec-nanodeeltjes door deze poriën kunnen vallen, als door de gaatjes van een vergiet.’ Vooral snelgroeiende tumoren hebben bloedvaten met poriën.

Die precisie geeft ons een voorsprong op concurrenten

De bouwstenen van de CriPec-nanobolletjes zijn polymeren die zich tegendraads gedragen: hun oplosbaarheid in water neemt af naarmate de temperatuur stijgt. Het polymeer is opgebouwd uit polyethyleenglycol en hydroxypropylmetacrylamide (pHPMAm) met daaraan gekoppeld korte melkzuurketens. Rijcken: ‘We lossen het polymeer in water op bij ongeveer 4 ºC. Terwijl de oplossing opwarmt tot kamertemperatuur, daalt de oplosbaarheid van het pHPMAm-melkzuur. Het polymeer, met zowel hydrofiele als hydrofobe groepen, vormt dan een micel. Het hydrofiele polyethyleenglycol vormt de buitenkant en het hydrofobe pHPMAm-melkzuur de binnenkant van de micel. Een deel van de pHPMAm-melkzuurketens vormen crosslinks die het bolletje stabiliseren. Het geneesmiddel zit gekoppeld aan een linker, een makkelijk afbreekbaar molecuul. Deze linker reageert tijdens het crosslinken mee. Het nanodeeltje is dus één groot macromolecuul, een 3D-netwerk van polymeerketens met daartussen het covalent gebonden geneesmiddel.’

Eenmaal in het tumorweefsel opgehoopt, komt het geneesmiddel geleidelijk vrij. Dat gebeurt doordat bindingen, onder invloed van de pH, tussen het polymeren netwerk en het geneesmiddel hydrolyseren.

Precisie

Ceo Joost Holthuis: ‘In 2014 is het opschalen van de productie van één milliliter naar 50 liter goed gelukt. Door variatie aan melkzuurketens kunnen we de temperatuur waarbij de micelvorming start exact sturen. Ook de tijd totdat het uit elkaar valt, van enkele dagen, kunnen we sturen door het type en aantal crosslinks te variëren. Juist deze precieze controle van het proces geeft ons een voordeel ten opzichte van onze concurrenten, het Australische StarPharma en het Amerikaanse Cerulean. Uit hun onderzoeksgegevens blijkt dat hun technologie te vroeg of te weinig geneesmiddel afgeeft om voldoende effectief te zijn.’

Cristal Therapeutics toonde de werking van CriPec-bolletjes aan in celkweken en proefdieren. Op dit moment loopt de eerste klinische studie bij patiënten die de nanodeeltjes met het cytostaticum docetaxel – merknaam CriPec docetaxel –, ontvangen. Holthuis: ‘Deze studie moet aantonen of CriPec docetaxel veilig is. We zien dat de deeltjes zich in patiënten op dezelfde manier gedragen als in proefdieren. Dat betekent dat ze een circulatie van enkele dagen in de bloedbaan en een gunstig veiligheidsprofiel hebben.’ Die circulatietijd is voldoende om door de poriën heen de tumor in te glippen. Dit is vooral een statistisch proces. Hoe langer de deeltjes door de bloedbaan circuleren, hoe groter de kans dat ze door een porie heen de tumor in gaan.

Na 2019 wordt het spannend

Investeerders

Cristal Therapeutics komt voort uit een onderzoek van de afdeling biofarmacie van de Universiteit Utrecht. Rijcken: ‘Bij de afdeling liep sinds de jaren negentig al onderzoek naar temperatuurgevoelige polymeren. Na mijn promotie besloot ik de ontwikkelde nanodeeltjes verder vorm te geven en startte ik, samen met Joost Holthuis, in 2011 de start-up Cristal Therapeutics. In Utrecht werkten we uiteindelijk met zes mensen aan één labtafel. Nieuwe huisvesting en financiering vonden we in Maastricht.’

Dit jaar haalde het bedrijf 12,8 miljoen euro op dankzij met name investeerders Aglaia BioMedical Ventures en DROIA Oncology Ventures en startte het met een fase 1B klinische studie, gevolgd door een fase 2 studie. ‘We onderzoeken nu de frequentie van toediening en dosering van CriPec docetaxel’, vervolgt Holthuis. ‘Verder kijken we waar in het lichaam de deeltjes zich ophopen met behulp van radioactief gelabelde deeltjes. De vraag is of ze de tumor bereiken en of de patiënt er dus baat bij heeft. De hoeveelheid poriën in de bloedvaten van tumoren varieert per type tumor en van patiënt tot patiënt. Met deze diagnostische test hopen we die patiënten te selecteren die het meeste voordeel van behandeling met CriPec zullen hebben.’

Inmiddels kijkt Cristal Therapeutics naar andere mogelijke toepassingen van de nanodeeltjes. Holthuis: ‘We kunnen inmiddels oligonucleotiden in CriPec-nanodeeltjes insluiten, evenals meer hydrofiele stoffen. Verder willen we op de oppervlakte van de deeltjes een ligand koppelen, zoals antilichamen, om ze, nadat ze door de poriën glippen, nog preciezer te kunnen sturen.’

Nanotechnologieplatform

Ook op het gebied van immunotherapie bij kanker speelt Cristal Therapeutics een rol, samen met het Belgische bedrijf iTeos. Dat bedrijf ontwikkelt kanker-immunotherapie en wil die therapie inzetten met CriPec om het nanomedicijn op de juiste plek in de tumor af te leveren. Rijcken: ‘We ontwikkelen CriPec als een nanotechnologieplatform voor allerlei toepassingen. Ik vergelijk het met Gore-Tex dat inmiddels ook vele toepassingen kent.’

Over de komende jaren zijn Holthuis en Rijcken weinig bezorgd. De financiering van 12,8 miljoen houdt hen zeker tot eind 2019 aan het werk. Echter, daarna zal CriPec docetaxel zichzelf in een fase 3 klinische studie moeten bewijzen. Holthuis: ‘Zo een studie kost 50 tot 100 miljoen euro. Voor een klein bedrijf als het onze is het haast onmogelijk om zoveel geld op te halen. We zijn dan afhankelijk van een groot farmaceutisch bedrijf dat CriPec docetaxel marktrijp wil maken. We weten nog niet hoe het gaat lopen, alle opties houden we open’.